di
Enzo Grossi
Direzione Medica Europa, Bracco Imaging SPA, Milano

Che consigli offrire ai pazienti quando le nostre evidenze sui trattamenti provengono da ampie popolazioni di studio?
La medicina ha fatto dei progressi dai tempi della famosa citazione di Voltaire, "l'arte della medicina consiste nel distrarre il paziente mentre la natura cura le malattie," ma ciò che sembra evidente è che questo progresso sia stato e continui ad essere piuttosto lento.
Cercherò di chiarire questo concetto attraverso il fittizio ma non improbabile dialogo che segue:

Paziente indagatore: Se assumo questo farmaco guarirò?

Medico compiacente: Si!.

Paziente indagatore: Come fa ad esserne certo?

Medico compiacente: L'ho letto nella recensione di un articolo pubblicato su di una prestigiosa rivista medica

Paziente indagatore: lei legge questi articoli in modo critico?

Medico compiacente: In realtà no. Infatti non ho mai letto questi articoli interamente per mancanza di tempo. Ma le informazioni sul farmaco che ho avuto da colleghi e da congressi medici mi hanno fatto capire che il farmaco che le sto prescrivendo funziona. Ci sono forti evidenze provenienti da ampi studi randomizzati.

Paziente inquisitore: Che cosa è uno studio randomizzato?

Medico compiacente: Molti sostengono essere la più importante scoperta medica del XX secolo. In uno studio randomizzato un ampio numero di persone riceve in modo randomizzato il farmaco o un placebo, ovvero qualcosa del tutto somigliante al farmaco attivo ma che attivo non è. Successivamente gli sperimentatori osservano ciò che accade ai pazienti. Il farmaco che le sto prescrivendo è stato somministrato a circa un migliaio di persone, e circa lo stesso numero di persone ha assunto il placebo. Nel gruppo trattato con il farmaco si sono verificati 50 decessi, mentre nel gruppo che non ha ricevuto il trattamento i decessi sono stati 200. Questo dimostra chiaramente che il farmaco funziona.

Paziente indagatore: Cosa è successo agli altri?

Medico compiacente: Sono ancora vivi.

Paziente indagatore: Ma sono stati curati?

Medico compiacente: In realtà no. Sono ancora affetti dalla condizione patologica, ma è chiaramente molto meglio ricevere il trattamento.

Paziente indagatore: Ok, quindi io non guarirò. Questo sono disposto ad accettarlo, ma lei è sicuro che il farmaco mi darà dei benefici?

Medico compiacente: Naturalmente. Basta guardare le differenze tra chi ha assunto il farmaco e chi no. Quelli che non lo hanno assunto hanno una probabilità di morire quattro volte superiore.

Paziente indagatore: A me sembra che qui vi siano quattro possibili esiti. Potrei assumere il farmaco e morire nonostante ciò. Potrei assumere il farmaco e non morire ma continuare ad avere la condizione patologica. Potrei non assumere il farmaco e morire. Infine potrei non assumere il farmaco e non morire ma continuare ad avere la condizione patologica.. Come faccio a sapere in quale gruppo rientrerò?

Medico compiacente: Beh, chiaramente lei dovrà assumere il farmaco perché le ridurrà di tre quarti le possibilità di morire. Questa è la grande differenza.

Paziente indagatore: Ma io potrei assumere il farmaco e morire nonostante ciò, oppure potrei non assumere il farmaco e sopravvivere. Come faccio a sapere cosa mi accadrà?
Medico compiacente: …….Non lo so!

Paziente indagatore: Solo perché questo farmaco funziona in alcuni pazienti in questo studio, come faccio a sapere che funzionerà in futuro? Lei non sta per caso facendo l'errore del "tacchino induttivo" di Bertrand Russell il quale supponendo di essere nutrito tutti i giorni alle nove del mattino, credette di poter mangiare alla stessa ora anche alla vigilia di Natale, mentre quella mattina sempre alle 9 gli tagliarono la gola?

Medico compiacente: Io sono soltanto un medico, non un filosofo.
Paziente indagatore: Questo è il suo problema.
Questa immaginaria ( ma non tanto) scena ci riporta ad un problema apparentemente insolubile: come applicare le evidenze derivate dalla letteratura, e in particolare dai grandi studi clinici randomizzati al singolo caso.

Inizierò con il presentare alcuni semplici assiomi:

" Un singolo paziente non è la media rappresentativa della popolazione, bensì una persona con caratteristiche uniche.
" Un intervento può essere efficace per una popolazione di individui ma non necessariamente per il singolo paziente.
" Le raccomandazioni di una linea guida possono non essere giuste per un particolare paziente perché non corrispondono a ciò che lui/lei vuole, e attuare le raccomandazioni in quello specifico caso non necessariamente porterà ad un esito favorevole.

L'epidemiologia clinica e la statistica applicata al campo medico non sono adatte a rispondere alle specifiche domande che sorgono a livello individuale. Esse si focalizzano sui gruppi di individui e non sui singoli individui. La statistica classica per definizione ha bisogno di campioni per lavorare, e i campioni per definizione sono sempre più grandi di uno. Questo spiega perché è quasi impossibile rappresentare qualsiasi genere di statistica partendo dal singolo individuo. Nonostante questi limiti i medici si sono sforzati di trasferire i concetti statistici emergenti dai gruppi ai singoli individui con risultati che il paziente (e spesso anche il dottore) non sempre riescono a capire. Come Michael Kattan ha scritto in un famoso editoriale, il paziente che ci è di fronte può sempre più spesso dire: "Io sono un paziente, non un calcolo statistico!" [1].

La medicina basata sulle evidenze, che è un naturale prodotto degli studi clinici randomizzati e della statistica classica, ha condotto allo sviluppo di protocolli di gestione che sono il miglior compromesso per un gruppo di pazienti definiti in un determinato modo. Ma quando le linee guida astratte vanno a investire un paziente reale, l'esperienza di cura mostra chiaramente che (fatto salvo rare eccezioni) nessun protocollo si adatta ad ogni paziente, e, ancora più importante, nessun protocollo si adatta perfettamente ad ogni paziente.

I clinici hanno bisogno di misurazioni degli esiti di singoli pazienti durante una sperimentazione così come durante l'attività clinica di routine, specialmente quando essi si aspettano variazioni considerevoli negli esiti. Un intervallo di confidenza è inadeguato per i clinici affinché essi possano decidere cosa significhino nella pratica clinica i risultati ritenuti utili emersi da una grossa sperimentazione. I risultati ottenuti con la media statistica e con gli intervalli di confidenza dalle grosse sperimentazioni celano enormi differenze fra i risultati dei singoli soggetti.

Gli intervalli di confidenza ristretti generati dalle grosse sperimentazioni (e ancor più dalle cosiddette meta-analisi) sono spesso stati intesi a significare che il medico possa riporre fiducia nel fatto che le stime dell'efficacia terapeutica sono valide e accurate. Questo è falso sia in senso strettamente statistico che più ampiamente in senso clinico. Infatti gli intervalli di confidenza non danno indicazioni della precisione di una stima per un singolo individuo all'interno di una sperimentazione. Inoltre, la ristrettezza di un intervallo di confidenza non ha alcuna relazione con una possibile interconnessione causale, né fornisce alcuna indicazione dell'applicabilità del risultato di una sperimentazione ad un'altra popolazione di soggetti. Un paradosso che emerge è che questi intervalli di confidenza ristretti non sovrapponibili che discriminano in modo netto fra i protocolli in un senso statistico possono, tuttavia, essere associati ad una variazione fra i soggetti tale che alcuni pazienti possono essere danneggiati da un trattamento di cui la maggioranza beneficia.

Una delle sfide maggiori dei prossimi anni per quanto riguarda la ricerca biomedica sarà quella di trovare il modo di assegnare il miglior trattamento ad un determinato paziente sulla base dell'esperienza maturata in una grande popolazioni di pazienti.
Si tratta in buona sostanza di trovare il paziente noto di cui siano noti gli esiti a distanza ad esempio o la risposta a particolari trattamenti, più prossimo e somigliante al paziente in studio. Una sorta di "patient like me". Ed è proprio questo il nome di un servizio offerto negli stati uniti da una nuova ed emergente organizzazione privata che, grazie a sistemi basati sull'intelligenza artificiale, sta collezionando una enorme banca dati relativa a casi singoli con l'intento di offrire a comuni cittadini la possibilità di creare un matching con altri casi, magari affetti da una malattia particolarmente complessa o strana. http://www.patientslikeme.com/about

Su questo filone sono nate riviste come " Cases Journal" che perseguono proprio questo obiettivo: accumulare quantità enormi di singoli casi per permettere di appaiare casi molto simili tra di loro e di trarne utili informazioni e predizioni.
In effetti inserendo i dati clinici in sistemi basati su algoritmi ricorsivi che possono risolvere i problemi che non sono accessibili con i metodi della statistica classica, sarebbe teoricamente possibile trovare i singoli individui all'interno della popolazione originaria che sono più vicini al nostro soggetto in base a tutti i parametri descrittivi.

Anzi, prendendo in considerazione tutti parametri disponibili potremmo essere in grado di confrontare il nostro soggetto con un sottogruppo appropriato di soggetti o addirittura con un altro singolo soggetto, superando così la limitazione della statistica di un gruppo a beneficio di quella del singolo individuo. Il problema indubbiamente non è semplice. Supponiamo che la popolazione di riferimento sia composta da ( soli) 100.000 soggetti e che ciascun individuo sia descritto da 500 variabili( sembrano tante, ma con l'avvento della genomica questo numero sarà del tutto banale). Ora trovare un singolo individuo che sia il più simile al soggetto in studio in base a tutte le variabili, rappresenta un problema di calcolo di tempo non polinomiale in cui ci sono milioni di miliardi di possibilità da esaminare. Anche con i computer più potenti il tempo necessario per compiere questa analisi sarebbe superiore a qualsiasi possibilità praticabile.

Speciali "algoritmi evolutivi" capaci di trovare la migliore distribuzione spaziale di un dato numero di "oggetti" (nel nostro caso i soggetti umani) descritti attraverso un determinato numero di variabili fanno al caso nostro. Il numero dei soggetti e delle variabili può essere incredibilmente alto, ma nonostante ciò l'algoritmo è in grado di far fronte ad una crescita esplosiva della dimensionalità del vettore di osservazione. Il trucco sta nel rispettare al massimo grado le "distanze" degli oggetti fra di loro nello spazio multidimensionale senza esplorare tutte le possibili combinazioni ma evolvendo in modo adattivo attraverso le soluzioni ottimali. Questo permette di evitare la cosiddetta "maledizione della dimensionalità".
E' probabile che a questo punto i dottori comincino a sentirsi a disagio con i numeri, ma per coloro che desiderano saperne di più rimando agli articoli citati in bibliografia dove esiste una dettagliata spiegazione matematica.

La cosa importante da capire è che finalmente, grazie a questi sforzi, noi iniziamo ad avere un metodo che va oltre le popolazioni di individui per avvicinarci ai singoli soggetti.. Questo sviluppo sarà molto importante per aiutarci in futuro a dare consigli ai pazienti individuali con una più forte base scientifica.

Riferimenti bibliografici

1. Kattan M: Statistical Prediction Models, Artificial Neural Networks, and the Sophism "I Am a Patient, Not a Statistic". JCO :885-887. Feb 15 2002

2. Buscema M, Terzi S: An evolutionary approach to the problem of multi-dimensional scaling. WSEAS Trans Inf Sci Appl 2006, 9:1704-1710.

3. Buscema M: Genetic doping algorithm (GenD): theory and applications. Expert Syst 2004, 21:63-69.

4. Grossi E: Non-linear associations between laryngo-pharyngeal symptoms of gastro-oesophageal reflux disease: clues from artificial intelligence analysis. Acta Otorhinolaryngol Ital 2006, 26(5):293-8.

5. Helgason CM, Grossi E, Pandey D, Valika A, Cursio J, Brace LD: Platelet aggregation and recruitment with aspirin-clopidogrel therapy. Cerebrovasc Dis 2008, 25(5):392-400. Epub 2008 Mar 17