di
Enzo Grossi
Direzione Medica Bracco SpA -Milano
Corrispondenza: Enzo Grossi MD Direzione Medica Bracco SpA
Via Folli 50 20134 MILANO
Email: enzo.grossi @ bracco.com

Introduzione
La geriatria rappresenta la disciplina medica nella quale il concetto di complessità è all'ordine del giorno. Molte delle malattie croniche degenerative che sono prevalenti nell'età avanzata presentano caratteristiche particolari, tali da renderle definibili appunto "complesse". Ma cosa vuole dire complesso? E che implicazioni filosofiche questo concetto introduce?

Scopo di questo editoriale è di mettere a fuoco il tema della complessità in campo geriatrico cercando di recuperare alcuni contributi recenti dei gruppi di ricerca che hanno fatto dello studio della complessità la loro principale ragione di attività.

Un semplice modo di definire la complessità è metter in luce le differenze tra un sistema complesso e un sistema complicato.
I sistemi complicati, come un Boeing 747, consistono di un enorme numero di diversi componenti elementari (nel caso circa 200.000). Il montaggio di questo Jumbo è chiaramente deterministico; c'è solo un modo di assemblare questi componenti per assicurare che il Jumbo sia capace di volare. Una vite usata nel montaggio rimane una vite sia si tratti di un modello per bambini, sia si tratti di un vero aviogetto. La struttura originata da quel montaggio determina la relazione tra i vari componenti e la matematica che ci sta sotto è spesso basata su funzioni lineari. Per sistemi come questo il tempo che scorre durante il loro uso e la loro esistenza è proprio un "rumore" e non rappresenta alcuna variabile privilegiata. In altre parole, da un sistema complicato non possiamo aspettarci un miglior adattamento ad un ambiente dinamico.

Al contrario con i sistemi complessi le regole sono alquanto differenti. Questi ultimi possono adattarsi ad un ambiente dinamico, e per loro il tempo non è "rumore", ma è piuttosto un modo per ridurre potenziali errori. La complessità è un processo adattivo, è influenzato dal tempo e, nel tempo, i processi complessi possono evolvere e degenerare. La complessità è basata su piccole unità elementari che lavorano insieme in piccole popolazioni di processi asincroni.

In un sistema complesso ciascun componente cambia, nel tempo, perdendo la sua identità al di fuori del sistema. Consideriamo la sequenza: bruco, bozzolo, farfalla, uovo e di nuovo bruco e così via. Se prese separatamente queste forme di vita potrebbero essere viste addirittura come animali diversi. La considerazione che tutte fanno parte di un sistema (in questo caso di sviluppo) permette di mantenere l'unità nonostante la perdita di identità.
Nella tabella 1, per facilitare la comprensione di questa definizione, data in maniera operativa, riportiamo un compendio parallelo delle proprietà dei sistemi complicati e dei sistemi complessi.

Tabella 1

Il concetto di complessità aiuta a comprendere le malattie
L'esperienza con questi concetti relativamente nuovi ci ha aiutato a comprendere che la "malattie acute", per esempio, si comportano più come sistemi complicati, mentre le malattie croniche degenerative rassomigliano maggiormente a sistemi complessi. La tabella 2 tenta di riassumerne i lineamenti principali sotto questo rispetto. Per comprendere la potenza di tali concetti si noti l'analogia con la tabella 1 dove i concetti erano del tutto generali e non facevano alcun riferimento a stati patologici.
Anche la complessità è trattabile con strumenti matematici
La matematica della complessità è differente da quella dei sistemi lineari classici: prevalgono la dinamica caotica, la geometria frattale e le funzioni non lineari. Da quando si è ottenuta una più profonda comprensione delle caratteristiche dinamiche intrinseche dell'organismo umano e con l'avvento dell'Intelligenza Artificiale, con i suoi paradigmi e strumenti (teorie del caos, dell'incertezza e della complessità) è ora assolutamente chiaro che noi, come il resto del mondo vivente, apparteniamo ai sistemi complessi piuttosto che a quelli complicati .

Tabella 2

Le Complicate Malattie Acute e le Complesse Malattie Croniche

C'è perciò in medicina un concetto emergente di complessità, così come una crescente consapevolezza di sensibilità per l'aspetto multidimensionale e di sistema a rete, sia della salute, sia della malattia. Il corpo umano non è una macchina ed il suo malfunzionamento non può essere adeguatamente analizzato solo scomponendo il sistema nei suoi componenti e considerando ciascuno di essi isolatamente.

Un piccolo cambiamento in una parte di questa rete di sistemi interagenti, che è il corpo umano, può portare ad un cambiamento molto più grande in un'altra parte attraverso effetti di amplificazione. Per tutte queste ragioni né la malattia né il comportamento umano è predicibile e neppure può essere modellato su un semplice sistema a causa ed effetto.

Le tecniche fisiche e matematiche, combinate con studi fisiologici e medici, si rivolgono a queste problemi e stanno trasformando la nostra comprensione dei ritmi della vita e dei processi che hanno come esito gli "insuccessi" della vita - uno spettro di infermità temporanee e croniche, di diminuita qualità della vita e per qualcuno la definitiva scomparsa.

Come dice E.O. Wilson, conosciuto come il padre della biodiversità: "La più grande sfida oggi, non solo in biologia cellulare e in ecologia, ma in tutta la scienza, è l'accurata e completa descrizione dei sistemi complessi" (http://rainforests.mongabay.com/10complexity.htm). Gli scienziati hanno scomposto molti tipi di sistemi. Essi pensano di conoscerne la maggior parte degli elementi e delle forze. Il prossimo compito è quindi riassemblarli, almeno nei modelli matematici che catturano le proprietà chiave di interi insiemi, vale a direi connessioni, nodi e hubs o nodi portanti (Barabasi).

Gli" outliers": trascurabili stranezze o portatori di informazioni fondamentali?
Un aspetto particolare del trattamento matematico della complessità riguarda la questione se gli outliers siano da considerarsi entità suscettibili di analisi in termini utilizzabili. Gli outliers sono quei valori che giacciono decisamente al di fuori del campo dominato da più frequenti valori tipici. Gli outliers non solo sono comuni in medicina, ma anche ne costituiscano in un certo senso la base: ricordiamo che si è già ampiamente discusso come ogni paziente sia un caso unico. Tra l'altro il trattamento degli outliers è diametralmente opposto se s'impiega la statistica tradizionale o i nuovi mezzi messi a disposizione dall'intelligenza artificiale. La statistica semplicemente li ignora, l'intelligenza artificiale ne fa la base per previsioni individualizzate. Gli outliers sono quindi dei protagonisti nel mondo della complessità ed un concetto così importante merita un impegno particolare per darne una chiara percezione.
Useremo per questo una metafora. Consideriamo l'immagine digitale di un fiore come in figura 11.

Figura 1

Questa immagine è in un certo senso il paradigma della complessità: abbiamo una vasta quantità di informazione ed è tutta richiesta al fine di comprendere che siamo in presenza di un fiore. Se noi semplicemente tentiamo di compattare l'informazione con un approccio riduzionistico - come potrebbe essere usando la statistica classica - otterremmo qualcosa che si avvicina al seguente diagramma, che rappresenta gli istogrammi delle differenti sfumature di intensità di colore.

Figura 2. Distribuzione di frequenza dei valori di intensità dei colori principali nella superficie della figura 1.

E' affatto chiaro che sarebbe estremamente difficile, se non assolutamente impossibile riconoscere il fiore da questa rappresentazione.
Un approccio alternativo sarebbe considerare la rappresentazione matematica di questa foto, aprendo il file Excel dei valori di grigio di ciascun pixel messo in una matrice con una geometria pertinente.

Figura 3

100%

Nella figura qui sopra ora si vede la trasformazione in valori di luminosità di una piccola parte della foto originale, che corrisponde ad un ingrandimento elevato come fosse con uno zoom al 100%. Abbiamo evidenziato la presenza di un valore nullo, che è un outlier in questa matrice di numeri per la maggior parte decisamente diversi da zero.
Se noi progressivamente allargassimo il campo visivo, riducendo lo zoom dal 100% al 10%, saremmo sorpresi di scoprire che i valori zero corrispondono ai bordi dei petali, vale a dire il particolare più importante presente nella foto. Inevitabilmente avremmo perso questa informazione se ci fossimo affidati all'approccio riduzionistico della statistica classica.
Nelle seguenti figure da 4 a 7 si può vedere che cosa accade alla matrice corrispondente all'immagine riducendo progressivamente lo zoom.

Figura 4

75%

Figura 5

50%

Figura 6

25%

Figura 7

10%

Al 10% di zoom (a più basso ingrandimento) l'immagine del fiore emerge spontaneamente: essendo l'outlier corrispondente al bordo del petalo, l'informazione più importante necessaria per catturare il significato della foto. In questo processo un concetto è stato visualizzato in un'immagine

La soluzione di molti problemi sta nell'impiego dell'intelligenza artificiale

Abbiamo sufficientemente dimostrato come i concetti intuitivi e quelli della statistica classica siano inadeguati a trattare con problemi caratterizzati da complessità, che peraltro caratterizza la costituzione del corpo umano, il suo stato di salute e di malattia. Poiché gli strumenti dell'intelligenza artificiale, al contrario nascono con l'abilità a trattare con i concetti che caratterizzano la complessità come la non linearità, gli effetti moltiplicativi e gli outliers, riteniamo che per poter dominare questo importantissimo aspetto della medicina l'intelligenza artificiale sia necessaria.

La metafora del fiore solleva questioni fondamentali circa la vera natura matematica dei dati medici, e sottolinea la base razionale per un approccio veramente rivoluzionario alla loro analisi e interpretazione, intrapreso abbandonando la linearità.

Solo nell'ultimo decennio le nuove idee della matematica non lineare - teoria del caos e della complessità - sono entrate lentamente nelle aree della medicina, salute e malattia.
La storia dell'elaborazione dei dati è storicamente partita con l'analisi lineare. Ma questa realtà, da lungo tempo inadeguata, deve essere riveduta. Importanti scoperte fondamentali, teoriche e applicative, che sono state fatte in matematica, fisica, economia e medicina, sono importanti per la prevenzione, la diagnostica, il trattamento, la ricerca, le necessità di preparazione e in generale per il mandato della medicina contemporanea. La multidimensionalità dinamica delle reti, la loro mappatura, i loro hubs, nodi e connessioni sono un esempio immediato.

Per un approfondimento sui concetti della complessità inerenti alla organizzazione dinamica delle reti si rimanda al bellissimo libro "Link" ( Einaudi editore, 2004) di Albert-László Barabàsi, ricercatore ungherese, docente di Fisica teorica all'Università di Notre Dame, Indiana, e padre delle più recenti ricerche sulle reti complesse.
Questa è la ragione per porre una questione fondamentale: è la matematica in medicina quello che potrebbe essere? Inventare matematica in sé e per sé non è mai stato un problema. Effettivamente, quanto serve della matematica è esistito da molti decenni fino ad ora ed è sempre più disponibile e accessibile, per aiutarci a localizzare quanto ci serve capire e conoscere ed è a portata di mano per lo scopo di fare i necessari collegamenti.
E' forse utile ricordarci che l'insegnamento, la ricerca e la pratica nella medicina, diagnosi e terapia oggi sono rese formidabili dalla crescente presenza della fisica, con i necessari contributi della matematica.

Dobbiamo perciò fronteggiare la sfida di rivolgerci all'analisi di questi sistemi non lineari e complessi impiegando differenti modi per affrontarli.

L'uso di reti neurali, algoritmi evolutivi e altri metodi di "scoprire la conoscenza nei sistemi di dati" che chiamiamo "sistemi artificiali adattivi" dovrebbero essere sostenuti e incoraggiati, secondo il nostro punto di vista, e la cooperazione con i matematici biologici dovrebbe essere fortemente patrocinata nel più ampio interesse della comunità così come la somministrazione di cure di qualità per la prevenzione da primaria a terziaria.

Le reti neurali ad esempio possono prendere in alimentazione simultaneamente i valori di fattori multipli, combinandoli e ricombinandoli in modi diversi secondo specifiche equazioni (in generale non lineari). La differenza di prestazioni, in termini di valori predittivi e di numero di parametri predittivi inclusi nel modello, può essere spiegata dal fatto che la statistica convenzionale rivela solo parametri che sono significativi per l'intera popolazione, mentre le reti neurali includono parametri che potrebbero non raggiungere la significatività per l'intera popolazione, ma sono altamente significativi all'interno di sottogruppi.

I sistemi artificiali adattivi differiscono dai normali programmi dei calcolatori digitali per la loro capacità di classificare ed analizzare problemi che:

- sono inerentemente complessi e di grandi dimensioni,
- richiedono molti punti d'ingresso dei dati,
- non possono essere determinati facilmente con regole forti e spicce.

Vengono qui riportati referenze bibliografiche di alcune pubblicazioni del nostro gruppo sull'applicazioni di metodologie di ricerca basate su sistemi artificiali adattivi applicate allo studio dlele malattie complesse. I formati full text di questi lavori sono disponibili a richiesta
( enzo.grossi@bracco.com).

Contributi personali sui sistemi artificiali adattivi in campo medico

Mecocci P, Grossi E, Buscema M, Intraligi M, Savare R, Rinaldi P, Cherubini A, Senin U. Use of Artificial Networks in Clinical Trials: A Pilot Study to Predict Responsiveness to Donepezil in Alzheimer's Disease. J Am Geriatr Soc; 50:1857-1860 (2002)

Andriulli A, Grossi E, Buscema M,Festa V, Intraligi M, Dominici P, Cerutti R, Perri F Contribution of artificial neural networks to the classification and treatment of patients with uninvestigated dyspepsia Digestive and Liver Diseases 35: 222-231 ( 2003)

T. W. Vomweg M. Buscema H. U. Kauczor,A. Teifke M. Intraligi, S. Terzi C. P. Heussel, T. Achenbach, O. Rieker, D. Mayer,M. Thelen Improved artificial neural networks in prediction of malignancy of lesions in contrast-enhanced MR-mammography Med. Phys. 30: 2350-2359 (2003)

M. Buscema, E. Grossi, M. Intraligi, N. Garbagna , A. Andriulli , M. Breda An Optimized Experimental Protocol Based on Neuro-Evolutionary Algorithms. Application to the Classification of Dyspeptic Patients and to the Prediction of the Effectiveness of Their Treatment Artificial Intelligence in Medicine February 2005

D.Baldassarre, E.Grossi, M.Buscema, M. Intraligi, M. Amato,E.Tremoli, L. Pustina, S.Castelnuovo C.R. Sirtori Artificial neural networks in the recognition of patients at high risk of cardiovascular disease . Annals of Medicine;36: 630-40( 2004)

Breve riflessione sulla provetta

Prendete
un po' di fuoco, un po' di acqua,
un po' di coniglio o di albero,
e un qualunque piccolo pezzo di uomo
mescolatela, agitatela bene, turatela
mettetela in un posto tiepido, all'oscuro, alla luce, nel gelo,
lasciatela sola per un po' -
benché le cose non lascino voi mai da soli -
e questo è veramente il punto

E poi
Datele un'occhiata - e quella cresce,
un piccolo mare, un piccolo vulcano,
un piccolo albero, un piccolo cuore, un piccolo cervello,
così piccolo che non sentite che invoca
di essere lasciato libero,
e questo è veramente il punto, non sentire.

Poi voi andate
e la registrate, tutti i meno o
tutti i più, alcuni col punto esclamativo,
tutti gli zeri, o tutti i numeri, alcuni con un
punto esclamativo
e il punto è che la provetta
è uno strumento per cambiare i punti interrogativi
in punti esclamativi.

E il punto è
che per il momento dimenticate
che voi, proprio voi, siete
nella provetta

Dr. Miroslav Holub
( La Dimensione of del Momento Presente e altri saggi, 1990)

Patologo, immunologo e poeta Ceco