di
Emine Meral Inelmen

Ricercatore presso la Cattedra di Geriatria
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Università degli Studi di Padova

INTRODUZIONE

L'invecchiamento e la sua associazione con la perdita della attività funzionale è diventato attualmente un argomento di estrema importanza; questo è in parte dovuto al drammatico incremento della spettanza di vita a cui stiamo assistendo negli ultimi decenni. Durante la seconda metà del XX° secolo vi è stato, infatti, un aumento della media della spettanza di vita di 20 anni e, secondo le previsioni, nel 2050 tale media dovrebbe salire di altri 10 anni (1). In particolare, il nostro Paese risulta essere uno dei più vecchi del mondo: a questo fenomeno demografico hanno contribuito senza dubbio il miglioramento della nutrizione, dei servizi sanitari, dell'assistenza medica, dell'occupazione (2). Affrontare questi cambiamenti demografici sarà una delle maggiori sfide per il XI° secolo. L'invecchiamento di per sé non è una malattia, ma è visto da molti come una raccolta di malattie che porta a disabilità e progressiva dipendenza dagli altri. Una vera terapia anti-aging dovrebbe rispondere ai seguenti requisiti: a) modificare il processo di invecchiamento o i suoi effetti diretti; b) promuovere una continuità del buon stato di salute o ridurre la disabilità; c) non essere indirizzata ai soli sintomi dell'invecchiamento; d) produrre una longevità che non si limiti solo ad un mero prolungamento dello stato di fragilità (3).

E' per questo motivo che la priorità nel futuro della ricerca sull'invecchiamento, dovrebbe essere data alla costruzione delle basi per un glorioso periodo di "Successful Aging" (4) a cui noi tutti, indiscutibilmente, vorremmo poter accedere! Studi condotti presso il National Institute of Aging ci indicano che la migliore medicina anti-aging si basa su una sana nutrizione, esercizio fisico, continua attività mentale, coinvolgimento sociale, moderato uso di alcool, non fumo, mantenimento di un sano ambiente, assistenza sociale, e regolari controlli medici. In questo modo potrebbe ridursi il numero degli anni di disabilità e di fragilità che un anziano è costretto a spendere, mantenendo il suo stato di indipendenza il più a lungo possibile. Purtroppo però, l'uomo adulto è disposto più ad assumere farmaci che a modificare il suo errato stile di vita, frutto delle abitudini precedentemente instaurate. E' necessario dunque una educazione sanitaria ed alimentare già dai primissimi anni di vita.
Per raggiungere l'obbiettivo del "Successful Aging" (4) comunque, è indispensabile conoscere meglio il processo di invecchiamento mentre finora, purtroppo, pur essendo multiple le teorie - più di 300 secondo Mevdevev, 1990 (5) -, non vi è stata una sicura risposta alle eterne domande che l'Uomo si è da sempre posto: "Perché invecchio?; che cosa devo fare per non invecchiare?"

LA TEORIA NEUROENDOCRINA DELL'INVECCHIAMENTO

Tra le innumerevoli teorie dell'invecchiamento, la teoria neuroendocrina considera tale processo quale espressione di un progressivo squilibrio funzionale del sistema neuroendocrino. Molti ormoni circolanti, infatti, diminuiscono con l'età (6). Pur non essendo ancora chiara la ragione di tale declino, nell'ultima decade vi è stato un grande entusiasmo da parte dell'opinione generale per quanto riguarda il ruolo degli ormoni ad effetto anti-aging, visti quasi come la "fontana della giovinezza". L'entusiasmo era stato supportato scientificamente dai risultati della ricerca sulla terapia sostitutiva ormonale per la prevenzione della sarcopenia, la fragilità e il declino dell'attività funzionale. Studi condotti negli animali di laboratorio sottoposti a terapia ormonale sostitutiva infatti, avevano dimostrato un aumento della sintesi proteica, e una stimolazione del metabolismo, della crescita e della funzione dei vari organi e tessuti (7).

Quali sono gli ormoni implicati? E' stato dimostrato che l'invecchiamento è accompagnato dalla diminuizione dei livelli dell'ormone luteinizzante (LH), follicolo-stimolante (FH), assieme alla diminuizione dei livelli di testosterone sierico nell'uomo e dell'estradiolo sierico nella donna (8). Non ci sono modificazioni nell'ormone adrenocorticotropico (ACTH) plasmatici e le concentrazioni di cortisolo, ma le concentrazioni di DHEA (deidroepiandrosterone) e DHEA-S (deidroepiandrosterone solfato), diminuiscono con l'età: (8). Inoltre vi è diminuizione sia del GH (Growth hormon) sierico che dell'IGF-I (Insulin-like growth factor)(8) e della melatonina (9).

GLI ORMONI COSI' DETTI "ANTI-AGING"

Gli ormoni da alcuni considerati "ormoni della giovinezza"e che hanno suscitato parecchi entusiasmi, sarebbero comunque tre: 1) Melatonina; 2) Ormone della crescita (GH); 3) Deidroepiandrosterone (DHEA); e di questi ci si occuperà in questo breve articolo.
1) Melatonina: è un ormone prodotto dalla ghiandola pineale. Esso presenta evidenti fluttuazioni circadiane con i più alti livelli durante la notte ed i più bassi valori durante il giorno (10). Dato che l'età avanzata è caratterizzata da un deterioramento dei ritmi circadiani, era stato suggerito che la melatonina potesse avere degli effetti benefici in termini di invecchiamento (11). Infatti, la perdita di melatonina in tarda età, soprattutto dopo i 75 anni (9), conduce a disturbi a livello del pacemaker circadiano, causando una varietà di crono-patologie che porta al generale deterioramento dello stato di salute (12). Un lavoro appena pubblicato (13), indica la melatonina addirittura come un'utile terapia nel rallentare la normale senescenza del cervello e nelle malattie neurovegetative. In alcuni paesi (USA, Argentina, e Polonia), la melatonina è in commercio sotto forma di farmaco e quale agente "ringiovanizzante", mentre in Italia non è considerato un farmaco ma solo un integratore alimentare. Negli anni '80 ed inizi '90, gli esperimenti di laboratorio avevano dato dei risultati sorprendenti. La somministrazione notturna di acqua contenente melatonina, aumentava la longevità dei ratti e li ringiovaniva (14). Finora, comunque, il ruolo della melatonina nell'invecchiamento non è del tutto chiara ma, essendo un ormone anti-ossidante, la sua perdita con l'età potrebbe contribuire all'incidenza o severità di alcune malattie età-correlate (12). Gli studi condotti non permettono di affermare per ora che la melatonina abbia un effetto anti-aging; pare, comunque, che alcuni effetti benefici sull'invecchiamento siano riconosciuti come ad esempio, sul sonno, stimolazione delle difese immunitarie e capacità anti-ossidante. La terapia a base di melatonina sembra essere poi, del tutto priva di effetti collaterali.

Riassumendo, anche se le raccomandazioni di supplementi di melatonina nell'anziano dovrebbero essere considerati, occorrono ulteriori studi sull'uso della melatonina in modo da migliorare la qualità di vita nell'età avanzata. Questo ormone "promette" di diventare nel futuro, una strategia effettiva e priva di pericoli per rallentare l'invecchiamento e l'inizio dei disturbi età-correlati.
2) Ormone della crescita (GH): molti autori hanno descritto una riduzione del 15% al 70% nei parametri della secrezione di GH negli uomini e donne oltre i 60 anni (15, 16). Nel 1990, uno studio pubblicato nel New England Journal of Medicine (Rudman et al, 1990), mise a fuoco per la prima volta l'importanza di questo ormone ad effetto anti-aging. Con l'avanzare dell'età, vi è la ben nota diminuzione della massa magra corporea e l'incremento della massa adiposa; ebbene, i risultati di questo studio dimostrarono che la diminuita secrezione del GH è responsabile in parte di tale modificazione della composizione corporea, ed anche dell'assottigliamento della cute che avviene in tarda età (17). Il GH, così, è diventato uno degli ormoni più usati nelle strategie dette anti-aging (18). Malgrado questi dati però, non sono ancora chiari gli effetti potenziali del GH sulla forza, la funzionalità, e la qualità di vita nell'anziano.

Papadakis et al, 1996 (19), studiarono 52 uomini oltre i 69 anni: dopo 6 mesi di trattamento con GH, vi fu una diminuzione della massa adiposa del 13,1% e un aumento della massa magra del 4.3%. Queste modificazioni però, non migliorarono la funzionalità della popolazione studiata. Il problema sta probabilmente nel fatto che la sarcopenia nell'anziano ha una eziologia multifattoriale, per cui un trattamento unidirezionale non è sufficiente: è stato dimostrato comunque che, addizionando gli ormoni sessuali al GH, si hanno effetti benefici sull'apparato muscolo-scheletrico per una azione sinergica; questo avviene solo negli uomini, non nelle donne. (20)

Si dovrebbe allora trattare l'anziano con l'GH? A questa domanda la risposta è per ora negativa, per gli effetti collaterali osservati (rischio di cancro) (21). Occorrono, comunque, futuri studi ben controllati di adeguata durata per poter rispondere, tanto più che Perls, 2004 (22), ha sollevato recentemente il problema della illegalità dell'uso del GH in età avanzata quale ormone ad effetto anti-aging, definendo "quackery" (ciarlataneria) la somministrazione di una terapia così pericolosa e non supportata da studi scientifici ben controllati.

Riassumendo, anche se il GH conduce a significative alterazioni della composizione corporea nei pazienti adulti con deficit di tale ormone, non ci sono dati che supportino per ora l'ipotesi che il GH, nei soggetti che ne sono carenti, prolunghi la sopravvivenza o riduca la morbilità. Gli studi dovrebbero essere indirizzati verso la questione se il GH da solo o in combinazione con altre strategie già stabilite (esercizio fisico o miglior nutrizione), può servire come misura preventiva contro il declino funzionale nelle popolazioni geriatriche di pazienti fragili (18).

3) Deidroepiandrosterone (DHEA): questo ormone e il suo solfato (DHEA-S) sono i più importanti steroidi sessuali prodotti dalle ghiandole surrenaliche. Non essendoci stato però, una chiara conoscenza fisiologica di tali ormoni fino a poco tempo fa, si era molto speculato sul fatto che il trattamento con DHEA-S fosse una panacea per una moltitudini di problemi clinici (23). Poiché i livelli del DHEA diminuiscono drammaticamente con l'invecchiamento e i bassi livelli di DHEA correlano con le patologie associate all'età, era stato ipotizzato che la età geriatrica potesse rappresentare una condizione di deficit di DHEA. Infatti, all'età di 80 anni la concentrazione sierica di testosterone totale è di circa 75%, e la concentrazione di testosterone libero e di circa 50% rispetto alle concentrazioni che si hanno a 20 anni (24, 25).

Studi epidemiologici su anziani avevano mostrato che la mortalità per tutte le cause e per la malattia cardiovascolare era più elevata negli uomini con il più basso livello di DHEA-S, non però, nelle donne (26). Inoltre, un altro studio sui grandi anziani sani (90-106 anni), metteva in evidenza l'associazione tra bassi livelli di DHEA-S e bassa attività funzionale (27). Altri effetti benefici del DHEA-S erano stati evidenziati per quanto riguarda, il diabete, l'obesità, l'arteriosclerosi, l'infiammazione, l'osteoporosi, la demenza, la cute, la sessualità, il well-being, con la prospettiva di una miglior qualità di vita sopprimendo la progressione delle patologie età- correlate (8). In aggiunta, aumentando la concentrazione sierica di testosterone negli uomini anziani sani fino a quella degli uomini giovani, si ha una modificazione della composizione corporea (incremento della massa magra e un decremento della massa adiposa), principalmente agli arti superiori ed inferiori (20).

Tali dati avevano condotto l'ormone in causa ad essere considerato un farmaco anti-aging. Risultato? In USA (ma non in molti paesi dell'Europa compresa l'Italia), è considerato un integratore alimentare ed è largamente auto-somministrato in quanto non necessita di prescrizione medica (23), benché un sempre più elevato numero di studi negli uomini e donne anziane, non supporti più il mito del DHEA quale "fontana della giovinezza". Non solo non lo è, ma secondo alcuni autori esso aumenterebbe il rischio di neoplasie ormoni sessuali - dipendenti, come ad esempio il cancro della mammella nelle donne obese in fase post-menopausa (28). In aggiunta, pur essendoci una positiva modificazione della composizione corporea, non vi è stato un aumento della forza muscolare negli anziani sottoposti a trattamento con questo ormone (20).

Riassumendo, il DHEA potrebbe avere effetti salutari su alcune morbilità nell'anziano; comunque, negli studi placebo-controllati, effetti di chiari benefici del DHEA sono stati dimostrati solo in modo scarso ed insufficiente. Gli effetti più desiderabili tuttavia, sembrano essere sulla composizione corporea, ma per ora pare essere ancora lontana la data in cui il DHEA verrà considerato un ormone anti-aging a tutti gli effetti.

CONCLUSIONI

L'invecchiamento è senza dubbio un processo complicato: come succede per gli altri sistemi, il sistema ormonale si modifica con l'avanzare dell'età. Le modificazioni in ambito ormonale non seguono però una linea unidirezionale: alcuni ormoni diminuiscono, altri aumentano, altri ancora rimangono stabili. Alla luce del presente articolo, l'unica conclusione a cui possiamo arrivare è che, per ora, siamo ancora lontani da poter definire i sopracitati ormoni, gli ormoni della giovinezza! D'altro canto non è stato ancora provato che un intervento, inclusi farmaci ed ormoni, possa rallentare o addirittura regredire l'invecchiamento. Le promesse che vengono fatte sono, perciò, inaffidabili. Innanzitutto, prima di sottoporre un anziano al trattamento anti-aging con questi ormoni, bisogna tenere in mente che in Internet, è diffusa una sempre più pericolosa ciarlataneria riguardo a tali presunti trattamenti, soprattutto di origine ormonale, che farebbero pensare ai "trucchi" del commercio! (22). Si deve considerare inoltre, che i pazienti hanno delle false spettanze da tali terapie. Perfino il termine stesso "anti-aging" potrebbe essere messo in discussione (29). "Aging without becoming old" è pura fantasia! L'utopia che si crea agli anziani mediante tali trattamenti è quella dell'eterna giovinezza; non bisogna dimenticare poi, che il medico il quale somministra tali terapie, potrebbe andare incontro a problemi legali (29). D'altro canto i baby boomers, cioè i soggetti nati subito dopo la II° Guerra Mondiale e che man mano diventeranno vecchi nei prossimi anni, cercheranno in tutti i modi di provare qualsiasi cosa, scientificamente provata o meno per allungare la longevità. Come dovremmo allora comportarci? Occorre avere il buon senso ed aspettare ulteriori studi che confermino o che neghino l'effetto anti-aging della melatonina, del GH e del DHEA. Se nel futuro raggiungeremo una longevità senza malattie croniche mediante questi trattamenti, allora potremmo dire di aver vinto la grande sfida di questo millennio appena iniziato: quella di… non invecchiare! La medicina convenzionale non può più ignorare questo difficile e alquanto nuovo mondo dell'anti-aging.

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Dott.ssa Emine Meral Inelmen
Ricercatore presso la Cattedra di Geriatria
Università degli Studi di Padova

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