di Giorgio Valenti

Direttore della Scuola di Specializzazione in Geriatria
e della Scuola di Specializzazione in Endocrinologia e Malattie del Ricambio
Università degli Studi di Parma
Ospedale G.Stuard, via Don Bosco 2, 43100 Parma giorgiovalenti@libero.it

da la "Medicina Biologica" 2004/4

Riassunto
Nel complesso meccanismo patogenetico dell'invecchiamento un ruolo particolare sembra giocato dalle alterazioni età correlate dei meccanismi di integrazione. Tra questi merita attenzione il comportamento delle secrezioni ormonali che subiscono modificazioni sia di carattere quantitativo che qualitativo. I sistemi neuroendocrini più coinvolti sono quelli preposti alle secrezioni ormonali dell'ovaio (estradiolo), del testicolo (testosterone), del surrene (DHEA e cortisolo) e della ghiandola ipofisaria (GH). In questo contributo vengono analizzati i meccanismi patogenetici che sono alla base di queste modificazioni e ne vengono descritte le ricadute cliniche più significative. L'ipotesi delle terapie di sostituzione come logica affascinante conseguenza di queste premesse viene frenata dalla carenza di studi di intervento appropriati.
Parole chiave: invecchiamento, estradiolo, testosterone, DHEA, cortisolo, GH

Summary
Aging phenomena might be seen as a function of the breakdown of the integrative mechanisms like endocrine secretions more than of the primary impairment in the individual cells. The most important neuroendocrine systems involved in such hypothesis are represented by ovary and testis for estradiol and testosterone, by corticoadrenal gland for DHEA and cortisol and by pituitary for GH. In the present paper the mechanisms by which such age related endocrine modifications develop are described along with the most significant clinical findings promoted. As for the possibility of hormonal supplementation in order to antagonize aging phenomena so far too many questions on this topic still remain unanswered
Key words: aging,estradiol, testosterone,DHEA, cortisol, GH

A differenza di quanto succede negli organismi unicellulari, nell'animale e nell'uomo esistono diversi livelli organizzativi. Un primo livello è esclusivamente di tipo cellulare e si esprime sotto il controllo genomico di ogni singola cellula. Un secondo livello organizzativo si realizza invece attraverso l'attivazione di sistemi integrativi capaci di collegare cellule a distanza quali il sistema immunitario ed il sistema endocrino.

Volendo focalizzare l'attenzione sul ruolo delle ghiandole endocrine va in primo luogo considerato che la secrezione ormonale da un lato può rendersi responsabile di effetti indirizzati sulla stessa cellula di produzione (meccanismo autocrino e intracrino) o sulle cellule contigue (meccanismo paracrino), ma dall'altro, trascinata nel circolo ematico, può interagire con recettori lontani modulando le funzioni cellulari a distanza (classico meccanismo endocrino). Ciò premesso va ricordato che vi è una corrente di pensiero che tende a individuare esclusivamente nelle alterazioni del primo livello organizzativo le cause dell'invecchiamento ignorando completamente gli altri. Secondo questa interpretazione teoretica in ciascuna cellula il genoma contiene le informazioni per un invecchiamento programmato; sono poi gli agenti ambientali interni ed esterni che possano direttamente interagire su questo percorso accelerando la comparsa dei fenomeni regressivi. Tuttavia da qualche tempo crescente interesse è stato dedicato alla ipotesi che sottolinea il ruolo della compromissione età correlata dei meccanismi di integrazione quale appunto quello endocrino. E' mia personale opinione che questi due approcci interpretativi che chiamano in causa i due livelli organizzativi possano coesistere in una visione unificata. I fenomeni dell'invecchiamento infatti in gran parte potrebbero essere promossi dalle modificazioni quali-quantitative delle secrezioni ormonali propri dei diversi sistemi neuroendocrini nell'ottica del secondo livello organizzativo. Tuttavia a loro volta queste modificazioni possono essere viste come espressione di un primitivo danneggiamento delle cosiddette "command cells" dei diversi sistemi neuroendocrini nel quadro di deterioramento cellulare tipico del primo livello organizzativo.
Volendo passare in rassegna queste modificazioni endocrine dobbiamo innanzitutto suddividerle in due grossi capitoli: quelle di carattere quantitativo e quelle di carattere qualitativo.

1) Modificazioni di carattere quantitativo
Le modificazioni di carattere quantitativo si identificano nel riscontro della compromissione più o meno marcata della funzione endocrina delle gonadi maschile e femminile, del surrene e di alcuni particolari settori della ghiandola ipofisaria, E' proprio alla progressiva diminuzione età correlata di queste secrezioni ormonali che è riconducibile almeno in parte la compromissione di molteplici funzioni dell'organismo Questa è sicuramente una veste scientificamente più appropriata per rivestire concetti che hanno radici lontane nella storia della medicina. Basta ricordare a mò di esempio il contenuto di un breve trattato "de aqua ardente" di Michele Savonarola, medico personale di Lionello d'Este marchese di Ferrara scritto nel XV secolo. In esso si sosteneva che ogni fenomeno umano (pietre, piante, esseri viventi incluso l'umano) deriva dalla composizione di quattro elementi: acqua, terra, aria e fuoco, quattro elementi che richiamano quelli proposti dalla più antica teoria galenica definiti flemma, sangue, bile nera e bile gialla. Orbene questi quattro elementi secondo l'impostazione del Savonarola, erano tenuti assieme da una quinta "essenza" , un elemento che deriva dall'interazione dei corpi celesti (forze soprannaturali) con elementi propri della natura umana. Tradotta in pratica quest'essenza in una sua proposta farmacologica poteva essere il distillato del succo d'uva (componente naturale) maturata per effetto del calore del sole (componente soprannaturale). E' così che il Savonarola identificava in questa essenza un miracoloso brandy capace di prolungare la durata della vita, un effetto che si esprimeva con un classico meccanismo di aiuto alla integrazione delle componenti elementari della natura umana. In altri termini fin da allora si può dire che emergeva l'esigenza di individuare nell'organismo umano un fattore capace di un ruolo integrativo tra le sue diverse componenti anatomiche e funzionali. Penso che le secrezioni ormonali della medicina attuale potrebbero compiutamente sostituire la quinta essenza suggerita con lungimirante anticipazione nel trattato del Savonarola.

a) Una prima componente endocrina con cui dobbiamo confrontarci è rappresentata dal sistema cellulare ovarico preposto alla secrezione di estradiolo. Nel sesso femminile dal momento della menopausa si assiste ad un drammatico annullamento dell'effetto estrogenico figlio di diverse cause: deterioramento del sistema neurotrassmettitoriale, diminuzione del numero delle cellule ipotalamiche capaci di produrre il GnRH , diminuzione della popolazione cellulare gonadotropo-secernente ipofisaria, per finire con una progressiva scomparsa a livello ovarico dei follicoli capaci di un processo maturativo. Il discorso non è completo se non si inserisce nell'ecomomia generale di questo sistema il riscontro di una progressiva ridotta disponibilità dei molteplici recettori della periferia tissutale.(fig 1)

A questo modificato clima steroideo si collega almeno in parte la patogenesi di molti segni classici dell'invecchiamento. La progressione della malattia aterosclerotica per il venir meno di un favorevole controllo sul metabolismo delle lipoproteine ma anche di un effetto positivo sulla componente connettivale e muscolare dei vasi; una complessa sintomatologia neurovegetativa con vampate e sudorazioni specie nelle ore notturne; l'impoverimento della densità minerale ossea partendo dalla osteopenia fino alla osteoporosi conclamata che insieme alla riduzione della massa e della forza muscolare sono riconducibili alla perdita progressiva dell'effetto anabolico sulla sintesi proteica; il deterioramento delle funzioni corticali superiori sia per quanto concerne gli aspetti della cognitività e della affettività considerato che gli estrogeni sono capaci oltre che di un effetto di tipo genomico cosiddetto organizzativo sulle cellule nervose anche di un effetto non genomico attivazionale che si esprime con la capacità di modulare molti percorsi neurotrasmettitoriali.

b) Un discorso parallelo è proponibile per la secrezione di testosterone dalle cellule di Leydig del testicolo nel sesso maschile. Il fenomeno del deficit secretivo si ripete anche se con maggior gradualità nel tempo e in modo molto differenziato da soggetto a soggetto. Tale fenomeno pure risente di una componente patogenetica multifattoriale che coinvolge, come per il sesso femminile, la componente del sistema nervoso centrale, quella diencefalica,quella ipofisaria e quella gonadica. A queste non va disgiunta una importante componente periferica per un aumento progressivo della concentrazione di SHBG e conseguente riduzione della quota di testosterone libero, una diminuzione della 5-alfa-reduttasi con diminuzione della formazione di diidrotestosterone ed un aumento della aromatasi cui si associa una attivazione del processo di bioconversione del testosterone in estrogeni. (fig 2)

Studi oservazionali accurati hanno portato a collegare almeno in parte questo deficit secretivo con una serie complessa di sintomi classici dell'invecchiamento maschile. La sarcopenia e la riduzione della forza muscolare che insieme alla osteopenia sono provocate dal venir meno della capacità anabolica di questo steroide; la anemizzazione per la ridotta stimolazione eritropoietica nel midollo osseo; la diminuzione della componente ideoaffettiva della sessualità che insieme alle compromissioni di cognitività e affettività progredisce per il venir meno dell'effetto neuromodulatorio del testosterone su molteplici processi di neurotrasmissione sovrapponibile nel suo meccanismo di azione a quello degli estrogeni.

c) La corteccia del surrene in ambo i sessi è pure coinvolta in questo processo. In particolare è la progressiva diminuzione della secrezione di DHEA che già comincia dalla quinta decade che sembra giocare un ruolo determinante.Alle spalle di questo fenomeno stanno diverse componenti patogenetiche che coinvolgono nella sua globalità l'intero sistema neuroendocrino. Come al solito partecipano lo squilibrio dei sistemi neurotrasmettitoriali, la compromissione ipotalamica, il deficit primitivo della ipofisi per quanto concerne la capacità di produrre una tropina specifica per la ghiandola surrenale e la stessa corteccia del surrene nella sua componente reticolare ove in maniera età correlata si assite ad una progressiva incapacità a produrre gli enzimi specifici per la steroidosintesi del DHEA.(fig 3)

A questa specifica modificazione ormonale si ricollega la patogenesi di un caratteristico quadro sindromico. Esso è caratterizzato in primo luogo da modificazioni della composizione corporea per la diminuizione della massa magra ed un aumento di quella grassa, la riduzione della densità minerale ossea dell'apparato scheletrico, una spinta alla progressione della malattia aterosclerotica per il venir meno di effetti protettivi sulla parete del vaso e sul metabolismo delle lipoproteine, un difetto progressivo delle capacità di immunocompetenza, una riduzione della tolleranza glucidica per l'incremento della resistenza insulinica e infine una variabile compromissione delle funzioni corticali superiori con un effetto spiccato sulla componente del "well being".

d) Da ultimo ma non ultimo per importanza viene il ruolo del sistema GH-IGF. In ambo i sessi anche questo sistema neuroendocrino subisce un deterioramento progressivo. Nella sua complessa patogenesi sono coinvolti meccanismi centrali (diminuizione di dopamina, norepinefrina, acetilcolina), meccanismi ipotalamici per una ridotta produzione di GHRH e un aumento della disponibilità di somatostatina e infine meccanismi primariamente ipofisari per una progressiva diluita efficienza delle cellule GH secernenti. Non va dimenticata infine la compromissione degli effettori epatici cui si collega una ridotta produzione di somatomedine.(fig 4)

Il quadro clinico che ne consegue ancora una volta si caratterizza per una spinta alle modificazioni della composizione corporea ove alla sarcopenia e osteopenia si affianca un progressivo incremento della massa grassa. Altre ricadute cliniche importanti sono la progressione della aterogenesi per il venir meno degli effetti di parete, la miocardiopatia per la perdita dell'effetto trofico anabolico sulla miocellula cardiaca, la compromissione dell'immunocompetenza e in parte anche il deterioramento di alcune funzioni comportamentali conseguente a processi di neuromodulazione sui neurotrasmettitori cerebrali.

2)Modificazioni di carattere qualitativo
Accanto a queste modificazioni di carattere quantitativo si associano quelle che interessano in modo specifico la qualità delle secrezioni ormonali. E' noto infatti che l'omeostasi di molti parametri metabolici è figlia di una equilibrata convergenza di effetti ormonali di segno opposto. E' così che, ad esempio, la concentrazione ottimale del glucosio nel sangue matura per effetto di una equilibrata sinergia fra ormoni ipoglicemizzanti (insulina) e ormoni iperglicemizzanti (glucacone, adrenalina, GH, cortisolo, tiroxina). E' così ancora che la omeostasi calcica prende corpo per una equilibrata combinazioni di ormoni ipercalcemizzanti (paratormone) e ormoni ipocalcemizzanti (calcitonina). Un ulteriore esempio significativo è rappresentato dal trofismo e dalla funzione del tessuto scheletrico e di quello muscolare frutto di una equilibrata convergenza di spinte anaboliche (testosterone, estradiolo, DHEA, GH) e spinte cataboliche (cortisolo). Col passare degli anni questo equilibrio di forze contrapposte subisce un progressivo deterioramento per il prevalere dell'una sull'altra componente, con possibili ricadute negative sul processo di invecchiamento già avviato per altre concause.
Anche in questo caso la scienza ha dato una veste nuova a contenuti concettuali la cui proposta si perde nella notte dei tempi della storia della medicina. Mi riferisco al concetto dell'unità di due forze contrapposte che nella medicina antica orientale cinese dominava molti aspetti dello scibile. Tutto in natura (componente animata ed inanimata) usciva dalla combinazione di due energie contrapposte,Yang e Yin, tra loro interdipendenti, con legami di interscambio in costante cambiamento e con possibilità di trasformazione dell'una nell'altra. Questa teoria Yin/Yang applicata alla medicina, portava a vedere il corpo umano come un intero unificato di forze contrapposte Un loro equilibrio dinamico si identificava con lo stato di salute ed in alternativa il loro squilibrio in una condizione di malattia. Su queste premesse il concetto di salute in campo endocrinologico può identificarsi pertanto in quello di una equilibrata convergenza di diverse spinte ormonali tra loro di segno opposto ma centrate sugli stessi bersagli cellulari; lo squilibrio ormonale pertanto sarà identificabile nel concetto di malattia. Anche l'invecchiamento pertanto può prendere progressivamente corpo almeno in parte per effetto di una alterazione qualitativa delle secrezioni ormonali. E' classico a tale proposito l'esempio degli ormoni della corteccia surrenale che si caratterizza come si è detto per una progressiva caduta della secrezione di DHEA espressione emblematica delle spinte anaboliche , ma nel contempo per un incremento della secrezione di cortisolo che impersona la progressione delle spinte cataboliche. E' ben documentato infatti che il feedback negativo legato all'aumento della concentrazione di cortisolo ematico perde col passare degli anni la sua efficienza per una diminuzione del numero dei recettori ippocampali e per una perdita della loro sensibilità; ne consegue un aumento del CRH ipotalamico e a seguire un aumento dell'ACTH e del cortisolo. La semeiologia laboratoristica non sempre si caratterizza con i livelli basali aumentati ma costantemente con variazioni della fluttuazione circadiana (livelli di cortisolo nelle ore notturne più alti nell'età avanzata rispetto all'età adulta) e ridotta efficienza del cortisolo esogeno nel test di soppressione. E' facilmente intuibile che il quadro clinico descritto per effetto della caduta del DHEA viene esasperato, poiché sugli stessi bersagli gli effetti della caduta del DHEA sono identici a quelli promossi dall'aumento del cortisolo.
Infine non va dimenticato che nel capitolo delle modificazioni di carattere qualitativo potremmo inserire anche la alterazione dei bioritmi secretivi, tipici di alcune secrezioni ormonali come cortisolo, testosterone e melatonina, per le quali sono documentate caratteristiche fluttuazioni circadiane. L'attenuazione o la perdita di questi profili secretivi che accompagna inesorabilmente l'invecchiamento sia nell'uomo che nella donna, non può non avere ricadute negative sullo stato di salute, ricadute che ancora debbono essere accuratamente analizzate.

Considerazioni conclusive
Sulla base di queste premesse, molto schematicamente si potrebbe concludere che la componente genetica e la componente ambientale (interna ed esterna) giocano un ruolo determinante sul maturare dei processi di invecchiamento dal momento del concepimento fino alle fasi terminali della vita dell'uomo. Inserito in questo background il sistema endocrino va incontro ad un progressivo deterioramento anatomico e funzionale che a sua volta si rende responsabile di importanti ricadute negative su un percorso già in atto e partito da lontano. Ne deriva quindi che le modificazioni del sistema endocrino giocano un ruolo classicamente complementare e non alternativo ad altre componenti già abbondantemente consolidate.(fig 5)

E' chiaro che questo arricchimento delle conoscenze patogenetiche nel fenomeno dell'invecchiamento lascia logicamente aperte affascinanti prospettive di trattamento sostitutivo al fine di prevenire o quanto meno ritardare molti fenomeni di senescenza.
Ne ricordiamo una a mò di esempio perché richiama la maggior parte delle considerazioni appena effettuate. L'esempio è quello del DHEA la cui somministrazione porta a correggere le modificazione sia quantitative che qualitative di cui si è parlato. Il DHEA esogeno somministrato al mattino avrebbe la capacità di restituire le concentrazioni ottimali dell'ormone, di inibire per un feedback negativo ipotalamo-ipofisario la secrezione esuberante di cortisolo e di recuperare una fluttuazione circadiana ormai perduta.
Prima tuttavia di lasciarci trascinare con eccessivo entusiasmo all'impiego di queste proposte terapeutiche innovative ci corre l'obbligo di fare alcune importanti considerazioni. Molte modificazioni ormonali che accompagnano il processo di invecchiamento possono anche essere viste in chiave positiva come fenomeni teleologicamente utili in una visione globale e prospettica del problema. E' così che la carenza di estrogeni potrebbe essere vista come un meccanismo di protezione nei confronti delle proliferazioni displastiche endometriali e mammarie, la carenza di testosterone come meccanismo protettivo nei confronti delle displasie prostatiche e infine la carenza di GH come intervento di profilassi nei confronti della malattia diabetica, delle osteoartropatie, della ipertensione arteriosa e secondo alcuni anche della stessa patologia tumorale. Infine non si può dimenticare che tante domande purtroppo restano ancora senza risposta. Su quale base una persona anziana deve essere definita in carenza ormonale? Quale la strategia clinica e laboratoristica per giungere a questa definizione? Quale è il rapporto rischio/beneficio per ciascun trattamento sostitutivo? Quali sono le proposte farmacologiche più adatte? Quando iniziare il trattamento e per quanto tempo prolungarlo?
E' per questo motivo che appropriati studi di intervento randomizzati e controllati protratti nel lungo termine si rendono necessari per arricchire un settore della medicina sperimentale purtroppo ancora troppo carente.

LEGENDA
1) Con le frecce rosse nello schema sono evidenziati i punti in cui si realizza un deficit primitivo nel contesto del globale sistema neuroendocrino preposto alla secrezione di estradiolo nell'ovaio che svanisce completamente dopo la menopausa

2) Con le frecce rosse nello schema sono evidenziati i punti in cui si realizza un deficit primitivo nel contesto del globale sistema neuroendocrino preposto alla secrezione di testosterone che subisce una lenta e progressiva diminuzione in corso di invecchiamento

3) Con le frecce rosse nello schema sono evidenziati i punti di un deficit primitivo nel contesto del globale sistema neuroendocrino preposto alla secrezione di DHEA che subisce una progressiva diminuzione in corso di invecchiamento

4) Con le frecce rosse nello schema sono evidenziati punti in cui si realizza un deficit primitivo nel contesto del globale sistema neuroendocrino preposto alla secrezione di GH che subisce un deterioramento progressivo in corso di invecchiamento.

5) Lo schema sottolinea il ruolo complementare e non alternativo delle modificazioni endocrine nel meccanismo patogenetico dei fenomeni di invecchiamento

Bibliografia consultata

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