di
Carlo Caltagirone1,2 e Roberta Perri2
1Clinica Neurologica, Università di Roma - Tor Vergata
2Fondazione IRCCS Santa Lucia, Roma.

Premessa

Per fase preclinica si intende una fase di malattia che precede l'insorgenza di sintomi e segni clinici di malattia. A sua volta la fase preclinica di malattia può essere distinta in una fase in cui la malattia è diagnosticabile con mezzi di indagine particolari e una fase in cui la malattia non può essere diagnosticata neppure utrilizzando mezzi diagnostici particolarmente raffinati. Nel caso della malattia di Alzheimer ci si deve chiedere se una fase preclinica realmente esista e se una volta accertata la sua esistenza quali siano i criteri clinici e i mezzi diagnostici per individuarla. Diversi studi hanno cercato di dare una risposta a queste domande cercando da una parte di individuare prospetticamente lo stato di transizione fra il normale invecchiamento e le fasi iniziali della demenza, e dall'altra rivolgendo il proprio interesse allo studio retrospettivo delle fasi precedenti l'esordio clinico di AD in pazienti riconosciuti come affetti da tale patologia. L'insieme di queste ricerche se da una parte ha permesso di individuare l'esistenza di una fase preclinica di AD, dall'altra ha cercato di stabilire le caratteristiche cliniche e i criteri in base ai quali sia possibile identificare tale fase per rendere possibile l'individuazione nella popolazione generale di soggetti a rischio per lo sviluppo di AD.

Fra invecchiamento e demenza: alla ricerca della fase di transizione

In passato sono state fornite diverse definizioni cliniche di deficit cognitivi subclinici legati all'invecchiamento quali la "smemoratezza senile benigna" (benigne forgetfulness) (Kral 1962), i "deficit di memoria associati all'età" (AAMI) (Crook et al. 1986) o il "declino cognitivo associato all'età" (AADI) (Levy 1994) di solito individuandoli come deficit cognitivi isolati o multipli accomunati più che altro dalla nozione che tali deficit fossero comunque non evolutivi e quindi nei limiti di un invecchiamento naturale. Più recentemente la "normalità" di queste condizioni cliniche è stata messa in dubbio. E' stato infatti dimostrato che soggetti anziani non dementi ma con lievi disturbi cognitivi presentano un aumento del rischio di sviluppare una demenza degenerativa rispetto a quanto atteso nella popolazione normale (Ritchie e Touchon 2000). Altre definizioni sono state allora proposte per definire entità cliniche in cui il disturbo cognitivo subclinico presenta un legame con gli stati francamente patologici come il "lieve disordine cognitivo" (ICD-10 1993), il "lieve disturbo neurocognitivo" (DSM-IV, 1994) e il "disturbo cognitivo lieve" (MCI) (Petersen et al. 1999) (per una estesa revisione vedi tra gli altri Ritchie e Touchon 2000). In particolare il concetto di Mild Cognitive Impairment, con cui ci si riferisce ad una popolazione di soggetti anziani non compromessi sul piano delle attività del daily living ma con un disturbo subclinico e isolato di memoria potenzialmente a rischio per lo sviluppo di demenza di Alzheimer, è stato introdotto proprio per definire lo stato di transizione fra normale invecchiamento e demenza. L'ipotesi generale alla base di tale concetto è che i soggetti che stanno evolvendo verso una demenza attraversano una fase di lieve deficit cognitivo caratterizzata da disfunzione di una singola area cognitiva che nella maggior parte dei casi è la memoria, sintomo cardine della AD (Petersen et al. 1995). La diagnosi di MCI viene stabilita, secondo Petersen e collaboratori (1995) in presenza di a) disturbi soggettivi di memoria, b) rendimento patologico per età e scolarità in prove di memoria, c) non interferenza del disturbo sulle attività della vita lavorativa, sociale e quotidiana del soggetto, d) normalità delle altre funzioni cognitive e) assenza di demenza e f) assenza di altre condizioni morbose che possano spiegare il disturbo di memoria (ad es. depressione, malattie endocrine ecc.). Tali criteri selezionano una categoria di persone le cui funzioni cognitive generali sono simili a quelle di soggetti normali di controllo, mentre le funzioni mnesiche sono simili a quelle di pazienti affetti da AD lieve (Petersen et al. 1999; 2000). Altri studi hanno mostrato che questi pazienti presentano alterazioni del metabolismo della proteina precursore dell'amiloide simili a quelle di soggetti affetti da AD (Padovani et al. 2001) e atrofia delle strutture mediali dei lobi temporali sovrapponibile a quella di pazienti affetti da AD lieve (Visser et al. 1999).

Mild Cognitive Impairment e malattia di Alzheimer

Studi longitudinali hanno dimostrato che pazienti affetti da MCI presentano un aumento significativo del rischio di sviluppare una AD. La stima del rischio varia a seconda degli studi che indicano percentuali diverse di pazienti affetti da MCI che sviluppano demenza e che vanno dal 10 al 15% all'anno, per salire a percentuali variabili dal 20 al 50% in 2-3 anni (vedi Ritchie and Touchon 2000). Tale variabilità, come fanno notare alcuni autori (Petersen et al. 1999; Ritchie and Touchon 2000), è in gran parte dovuta a differenze nei criteri clinici applicati e nelle valutazioni neuropsicologiche utilizzate nel selezionare pazienti affetti da MCI che si riflette nell'eterogeneità dei campioni studiati. Se infatti il disturbo di memoria deve essere riconosciuto come patologico in base alle prestazioni ottenute a prove standardizzate di memoria episodica che forniscono punteggi corretti per l'età e la scolarità del soggetto, gli altri criteri possono essere soggettivi e difficili da quantificare. Ad esempio punteggi nel range di normalità del Mini Mental State Examination (MMSE) vengono considerati come indicativi di normali abilità cognitive generali, sebbene batterie costituite da prove che indagano un numero limitato di abilità cognitive siano spesso poco specifiche nel riconoscere una fase iniziale di demenza. L'utilizzo di batterie di test neuropsicologici più ampie possono dare informazioni maggiormente dettagliate e permettere di escludere che il deficit di memoria non sia accompagnato da deficit in una estesa gamma di altre abilità cognitive. D'altronde il prendere in considerazione solo le prestazioni del soggetto ai test neuropsicologici e la mancata rilevazione di informazioni riguardo le sue abilità nelle attività di tutti i giorni può impedire il riconoscimento di una demenza molto lieve in soggetti che potrebbero rientrare nei criteri definitori del MCI (Morris et al. 2001).
Poiché la capacità di individuare soggetti che svilupperanno un AD dipende in modo preponderante dai criteri con cui viene identificata la fase preclinica, è attualmente difficile giudicare il reale rischio di progredire in AD associato al MCI inteso come deficit di memoria subclinico isolato. Inoltre la mancanza di studi longitudinali sufficientemente prolungati nel tempo non permette di stabilire se soggetti affetti da MCI siano comunque destinati a sviluppare un AD o un'altra forma di demenza o possano invece rimanere stabili per lunghi periodi o addirittura indefinitamente.
In ogni caso, recentemente l'American Academy of Neurology (Petersen et al. 2001) ha raccomandato che pazienti affetti da MCI dovrebbero essere riconosciuti e monitorati nel tempo riguardo all'eventuale declino cognitivo e funzionale dato l'elevato rischio di questi soggetti di progredire in demenza. L'autorevole fonte infatti, in un ampio lavoro di revisione volto all'individuazione di parametri pratici per la diagnosi precoce della demenza, ha giudicato che un tasso annuo di conversione da MCI a AD, che a seconda degli studi varia dal 6 al 25%, è decisamente superiore alla percentuale di soggetti che nella popolazione generale sviluppano annualmente AD (l'incidenza media di AD nella popolazione generale è del 0.51% nella fascia di età che va dai 70 ai74 anni e sale al 3.9% nella fascia di età 85-89 anni).
Fattori predittivi di una più rapida progressione da MCI a AD sarebbero alcune caratteristiche del disturbo di memoria, lo stato di portatore dell'apolipoproteina E4 e la presenza di atrofia dell'ippocampo (vedi per una recente revisione Geda e Petersen 2001). Alcune caratteristiche qualitative del disturbo di memoria, che di per sé caratterizza i pazienti affetti da MCI, sarebbero infatti in grado di differenziare i soggetti che tendono a una progressione più rapida in AD. Per esempio, i soggetti con un'incapacità a beneficiare di cues semantici in prove di memoria avrebbero una maggior probabilità di progredire rapidamente a AD. Inoltre, le prestazioni a queste prove di memoria correlano con le misurazioni volumetriche dell'ippocanpo nei soggetti anziani normali, soggetti MCI e soggetti AD (Petersen et al. 2000). Le neuroimmagini possono essere particolarmente utili nella diagnosi di MCI e per predire la seguente evoluzione del disturbo in AD. Le misurazioni volumetriche dell'ippocampo di soggetti affetti da MCI infatti si pongono a metà strada fra quelle di soggetti normali e pazienti con AD molto lieve. Questi dati implicano che il processo degenerativo è iniziato in questi soggetti e che l'ippocampo è uno dei siti di più precoce coinvolgimento (Jack et al. 1997).
Altri autori tuttavia hanno criticato il concetto di MCI ritenendo che i criteri per la diagnosi di tale entità clinica non siano particolarmente efficienti per l'individuazione nella popolazione generale di soggetti a rischio per AD. Ritchie e collaboratori (2001) in un recente studio longitudinale effettuato su un ampio campione di soggetti della popolazione generale hanno valutato l'incidenza e la validità predittiva dei criteri diagnostici per MCI confrontando tali parametri con quelli relativi all'Age Associated Cognitive Decline (AACD) entità clinica in cui deficit cognitivi isolati e subclinici possono riguardare tutte le funzioni cognitive e non solo la memoria. In questo studio, la prevalenza di MCI nella popolazione generale risultava del 3.2% molto inferiore all'incidenza di AACD che raggiungeva il 19.3%. Inoltre, il tasso di conversione di soggetti con MCI in AD alla fine di un periodo di osservazione di tre anni era dell'11.1% mentre per l'AACD saliva al 28.6%. Gli autori concludono che i criteri clinici per la diagnosi di MCI non sono particolarmente efficaci quando applicati alla popolazione generale e che l'evidenza di una sindrome mnesica pura è un'evenienza clinica piuttosto rara quando venga esaminato un ampio numero di funzioni cognitive e che criteri stringenti per individuare un disturbo isolato di memoria comportano l'individuazione di un numero di casi molto piccolo ben al di sotto della prevalenza attesa di AD.
Conclusioni analoghe possono essere derivate da altre ricerche (Bozoki et al 2001) che hanno evidenziato, ad esempio, che pazienti anziani non dementi affetti da un disturbo isolato di memoria presentano una progressione relativamente bassa (6%) a demenza nei due anni successivi alla valutazione, mentre il rischio di sviluppare demenza è significativamente più alto (48%) fra pazienti con un deficit in un'altra area cognitiva oltre la perdita di memoria.

Alzheimer preclinico

La presenza di una fase preclinica di AD è stata dimostrata da numerosi studi che hanno mostrato che deficit di diverse funzioni cognitive possono essere individuati alcuni anni prima dell'inizio clinico della malattia.
In tre recenti studi longitudinali (Chen et al. 2000; Elias et al. 2000; Small et al. 2000) ampi campioni di soggetti provenienti dalla popolazione generale sono stati seguiti per periodi di tempo molto lunghi (di 10, 22 e 7 anni rispettivamente) e sottoposti a intervalli regolari a valutazioni cognitive per l'accertamento dell'esordio di una demenza. Alla fine del periodo di follow-up sono state confrontate le prestazioni neuropsicologiche dei soggetti che erano rimasti non dementi con quelle di soggetti che avevano sviluppato una AD per evidenziare quali funzioni cognitive fossero maggiormente predittive dello sviluppo di AD. In tutti i casi veniva evidenziata una lunga fase preclinica di malattia in cui la memoria risultava essere la funzione cognitiva più comunemente compromessa. Anche deficit delle funzioni esecutive e delle capacità di ragionamento astratto possono essere predittori della futura demenza accanto ai disturbi di memoria (Chen et al. 2001; Elias et al. 2001).
Altri studi (Fabrigoule et al. 1998; Jacobs et al. 1995; Linn et al. 1995; Masur et al. 1994) hanno analizzato retrospettivamente le prestazioni cognitive di pazienti affetti da AD risalenti ad alcuni anni prima della diagnosi di demenza mostrando l'esistenza di una fase preclinica di malattia in cui la patologia comincia ad avere alcune ripercussioni sulle funzioni cognitive, ma non è ancora sufficientemente sviluppata perché i criteri per porre diagnosi di demenza siano del tutto raggiunti. I deficit cognitivi descritti in questa fase preclinica come possibili predittori di demenza e individuabili da uno a tre anni prima dell'inizio clinico della malattia sono diversi: oltre ai deficit della memoria episodica, deficit della fluidità verbale, del linguaggio e del ragionamento astratto.
L'insieme di queste ricerche se da una parte conferma la precocità e la quasi costante presenza del disturbo di memoria in una fase preclinica di malattia, dall'altra evidenzia come frequentemente il disturbo di memoria sia spesso accompagnato, già in questa fase, da altri deficit cognitivi subclinici.

Conclusioni

Diverse sono le evidenze riguardo all'esistenza di una fase preclinica di AD che può precedere l'esordio della malattia clinicamente diagnosticabile di diversi anni. In questo ambito il concetto di MCI, nato proprio per definire lo stato di transizione fra invecchiamento normale e AD, ha ricevuto grande attenzione in questi ultimi anni soprattutto per le numerose evidenze riguardo all'elevato rischio dei soggetti affetti da MCI a progredire verso l'AD. Il fatto di considerare il deficit subclinico e isolato di memoria, sintomo cardine dell'AD, come il più probabile precursore di un AD clinicamente evidente trova supporto negli studi che hanno individuato nei deficit di memoria il disturbo che più frequentemente è presente nella fase preclinica di AD. Tuttavia la variabilità con cui fino ad oggi sono stati applicati i criteri clinici per la diagnosi di MCI non consente una sicura valutazione del rischio di sviluppare AD associato al MCI inteso come disturbo isolato di memoria, e pertanto rimane aperta la questione se il MCI rappresenti effettivamente la fase preclinica della demenza di AD. D'altronde sembra ragionevole che anche altre categorie di soggetti, ad esempio persone che presentano deficit cognitivi subclinici che non riguardano solo la memoria, possano rappresentare forme precoci della malattia. E' auspicabile che future ricerche siano in grado di chiarire i confini e i criteri per la diagnosi di AD preclinico, obiettivo questo che appare di primaria importanza dato che lo sviluppo di strategie preventive e/o terapeutiche della AD, come l'utilizzo di farmaci sintomatici e/o patogenetici e la ricerca relativa all'uso di tecniche di immunizzazione, richiede la possibilità di poter intervenire proprio in una fase preclinica di malattia allo scopo di poter bloccare o ritardare l'esordio clinico della demenza.

Bibliografia
1) Kral V A. Senescent forgetfulness: benign and malignant. Can Med Assoc J 1962; 86: 257-60.
2) Crook T, Bartus RT, Ferris SH, Whitehouse P, Cohen GD, Gershon S. Age associated memory impairment: proposed diagnostic criteria and measures of clinical change: report of a National Institute of Mental Health Work Group. Dev Neuropsychol 1986; 2:261-276.
3) Levy R. On behalf of the Aging-Associated Cognitive Decline Working Party: Aging-associated cognitive decline. Int Psychogeriatr 1994; 6: 63-68.
4) World Health Organization: The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Diagnostic criteria for research. World Health Organization, Geneva, Switzerland 1993.
5) American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual, 4th ed. American Psychiatric Association, Washington DC, 1994.
6) Petersen R C , Smith G E , Waring S C , Ivnik R J , Tangalos E G , Kokmen E. Mild Cognitive Impairment: Clinical Characterization and Outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303-308.
7) Ritchie K , Touchon J. Mild cognitive impairment: conceptual basis and current nosological status. Lancet 2000; 355: 225-228.
8) Petersen R C. Normal aging, mild cognitive impairment, and early Alzheimer's disease. Neurologist 1995; 1:326-344.
9) Padovani A, Di Luca M, e collaboratori Arch Neurol. in corso di stampa.
10) Visser PJ, Sheltens P, Verhey FRJ, Schmand B, Launer LJ, Jellemer J, Jonker C. Medial temporal lobe atrophy and memory dysfunction as predictors for dementia in subjects with mild cognitive impairment. J Neurol 1999; 246: 477-485.
11) Morris J C , Storandt M , Miller P , McKeel D W , Price J L , Rubin E H , Berg L. Mild cognitive impairment represents early-stage Alzheimer Disease. Arch Neurol 2001; 58: 397-405.
12) Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, DeKosky ST. Practice Parameter: Early detection of dementia: Mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the quality standards subcommittee of the American Accademy of Neurology. Neurology, 2001; 56:1133-1142.
13) Geda YE and Petersen RC. Clinical trials in mild cognitive impairment. In Gauthier S, Cummings JL Eds, Alzheimer's Disease and Related Disorders Annual, Martin Dunitz Ltd, 2001, pp 69-83.
14) Petersen RC, Jack CR, Xu YC, et al. Memory and MRI-based hippocampal volumes in aging and AD. Neurology 2000; 54: 581-587.
15) Jack CR, Petersen CR, Xu YC, et al. Medial temporal atrophy on MRI in normal aging and very mild Alzheimer's disease. Ann Neurol 1997; 49: 786-794.
16) Ritchie K, Artero S, Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment. A popualtion-based validation study. Neurology 2001; 56: 37-42.
17) Bozoky A, Giordani B, Heidebrink JL, Berent S, Foster NL. Mild cognitive impairments predict dementia in nondemented elderly patients with memory loss. Arch Neurol 2001; 58: 411-416.
18) Chen P, Rarcliff D, Belle SH, Cauley JA, DeKosky ST, Ganguli M. Cognitive tests that best discriminate between presymptomatic AD and those who remain nondemented. Neurology, 2000; 55: 1847-1853.
19) Elias FM, Beiser A, Wolf PA, Au R, White RF, D'Agostino RB. The preclinical phase of Alzheimer's Disease. Arch Neurol. 2000; 57: 808-813.
20) Small BJ, Fratiglioni L, Vitament M, Winblad B, Backman L. The course of cognitive impairment in preclinical Alzheimer's disease. Three and 6-year follow-up of a population-based sample. Arch Neurol 2000; 57: 839-844.
21) Fabrigoule C, Rouch I, Taberly A, Letenneur L, Commenges D, Mazaux JM et al. Cognitive process in preclinical phase of dementia. Brain 1998; 121: 135-41.
22) Jacobs DM, Sano M, Dooneief G, Marder K, Bell KL and Stern Y. Neuropsychological detection and characterisation of preclinical Alzheimer' s disease. Neurology 1995; 45: 957-962.
23) Linn RT, Wolf PA, Bachman DL, Knoefel JE, Cobb JL, Belanger AJ et al. The preclinical phase of probable Alzheimer's disease. Archives of Neurology 1995; 52: 485-90.
24) Masur DM, Sliwinski M, Lipton RB, Blau AD, Crystal HA. Neuropsychological prediction of dementia and the absence of dementia in healthy elderly persons. Neurology 1994; 45:2112-2113.

GLI INCERTI CONFINI FRA INVECCHIAMENTO E DEMENZA
Carlo Caltagirone1,2 e Roberta Perri2
1Clinica Neurologica, Università di Roma - Tor Vergata
2Fondazione IRCCS Santa Lucia, Roma.

Prof. Carlo Caltagirone
Laboratorio di Neurologia Clinica e Comportamentale
Fondazione IRCCS Santa Lucia,
Via Ardeatina 306
00179 Roma

Tel. 06 51501575
E-mail c.caltagirone@hsantalucia.it