di
Valenti Giorgio
Clinica Geriatrica Università degli Studi di Parma
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Premessa

Tra i movimenti ormonali che si manifestano con il progredire della età una posizione di primo piano viene occupata dalla caduta della concentrazione ematica degli ormoni anabolizzanti che avviene in modo drammatico e massivo per l' Estradiolo (E2) nella donna, in modo più lento e parziale per il Testosterone (Te) nell'uomo, in modo graduale e progressivo per il Deidroepiandrosterone (DHEA) e per il sistema Ormone della Crescita - Somatomedine ( GH-IGF) in ambo i sessi.

Il deficit anabolico che ne consegue si manifesta con ricadute cliniche assai importanti a livello di molteplici apparati: sul muscolo che diviene sarcopenico e riduce la forza elementare, sul tessuto adiposo che si ipertrofizza fino a sovvertire l'equilibrio della composizione corporea, sullo scheletro che vede diminuire la componente osteoide e la conseguente mineralizzazione nella direzione della osteopenia e della osteoporosi, sul muscolo cardiaco in cui concorre insieme con altri fattori a promuovere una condizione di miocardiopatia involutiva sovente responsabile dello scompenso cardiocircolatorio, sul sistema nervoso centrale ove vengono almeno parzialmente compromessi molteplici aspetti della neurotrasmissione oltre che i fisiologici meccanismi trofico-organizzativi delle cellule nervose. Il complesso delle ricadute cliniche descritte finisce perciò per condizionare pesantemente la progressione della disautonomia dell'anziano, della sua morbilità, della sua predisposizione alla polipatologia e quindi complessivamente della sua cosiddetta "fragilità" .

Nel sesso maschile tale deficit anabolico è riconducibile prevalentemente alle modificazioni della secrezione di Te e di DHEA. Il comportamento di queste secrezioni ormonali acquista perciò un notevole significato diagnostico. Per una corretta interpretazione del significato semeiologico di questi parametri è tuttavia indispensabile affrontare il problema nella sua complessità sia nell'ottica di ogni singola secrezione come pure in quella di una secrezione multipla che coinvolge contemporaneamente ormoni agonisti e antagonisti.

Il problema della complessità delle secrezioni multiple

L'analisi corretta del problema impone che la considerazione di ogni singola secrezione ormonale vada sempre effettuata nel contesto delle molteplici secrezioni ormonali capaci di un effetto simultaneo sia di tipo agonista che antagonista sul medesimo target biologico quale quello, in questo caso, della sintesi proteica.

a) Nel caso degli ormoni ad attività anabolica si è recentemente messo a fuoco il ruolo determinante della cosiddetta "disregolazione multipla". Secondo tale concetto un deficit anabolico ormonale isolato può incidere in modo significativo su di un outcome specifico come può essere ad esempio la massa e la forza muscolare o il parametro più generico della sopravvivenza quando la sua caduta sia particolarmente marcata. Può essere tuttavia che la evidenza del fenomeno non sia raggiunta, come quando ad esempio la riduzione della sua concentrazione ematica, pur presente, sia di lieve entità; quando tuttavia questo deficit di dimensioni più contenute si associa a quello di una o più altre componenti ormonali ad azione sinergica (Te, E2, DHEA,IGF) il significato statistico della correlazione con l'evento clinico può comparire in tutta la sua evidenza. Recenti nostre esperienze ricavate dalla analisi prospettica dello studio di popolazione inChianti evidenziano infatti che la curva di sopravvivenza peggiora significativamente la sua pendenza quando aumenta nell'individuo preso in considerazione il numero di ormoni anabolizzanti la cui concentrazione ematica è al di sotto della norma: la pendenza della curva non è significativa quando un solo ormone è carente, ma lo diventa decisamente quando il deficit interessa due o più di due steroidi anabolici (Fig.1) .

b) Si può ragionevolmente prevedere che le stesse considerazioni si possano ripetere per gli ormoni ad azione catabolizzante. E' ampiamente dimostrato che con il passare degli anni in ambo i sessi si registra, con variabile espressione nei singoli individui, un progressivo incremento della secrezione di cortisolo che si manifesterebbe soprattutto nelle ore notturne. Più recentemente è stata posta la attenzione anche sul ruolo degli ormoni tiroidei . La prevalenza dell'ipertiroidismo subclinico nella popolazione sopra i 65 anni dello studio inChianti raggiunge la percentuale del 7.5 e si propone come la tireopatia più frequente in questa fascia di età. Pertanto al pari di quanto osservato per gli ormoni anabolici l'equilibrio metabolico sotto il profilo clinico potrebbe essere significativamente compromesso, sia quando si registri un vistoso incremento di un solo ormone catabolico, sia quando si verifichi la condizione di un incremento sia pur modesto ma di più ormoni ad azione catabolica contemporaneamente.

c) L'analisi del problema per essere completa deve infine considerare che gli ormoni ad effetto anabolico e catabolico agiscono simultaneamente, per cui le ricadute cliniche eventuali andranno correlate, più che con gli ormoni anabolici e catabolici separatamente, con una sorta di sommatoria matematica delle due diverse spinte ormonali. Potrà infatti configurarsi anche la condizione di un "deficit anabolico relativo" quando a fronte di una concentrazione solo di poco diminuita di un ormone ad azione anabolica si affianchi un incremento sia pur lieve dell'ormone catabolico antagonista. E' così prevedibile che ad esempio la concentrazione ematica di DHEA o Te non si correli in modo significativo e indipendente con la caduta di un parametro funzionale, ma che con esso si correli invece il rapporto molare di questi steroidi con un ormone ad azione antagonista come il cortisolo (Fig 2).

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Da un punto di vista semantico quando si voglia definire il meccanismo di azione di un ormone sono stati proposti termini come endocrinology, paracrinology, autocrinology e intracrinology ciascuno di essi con un suo specifico significato: effetto dell'ormone sulle cellule a distanza, sulle cellule contigue, sulla stessa cellula che lo ha prodotto dopo essere uscito dalla cellula per un recettore di membrana o senza uscire dalla cellula per un recettore del nucleo della stessa cellula. (Fig.3)

Io ho aggiunto a questi il termine di "syncrinology", a indicare quel meccanismo di azione ormonale per cui su di uno stesso bersaglio (come ad esempio la sintesi proteica) possono convergere simultaneamente effetti biologici endocrini multipli anche di segno contrapposto (Fig.4).

Vi è un periodo nella vita dell'uomo come è quello della età adulta in cui si assiste ad un sostanziale equilibrio tra queste due componenti per cui la spinta anabolica è in modo equilibrato contrastata da una eguale spinta catabolica. E' questa la classica fase della "omeostasi". Peraltro vi sono anche periodi in cui il momento della "omeostasi" cede il posto ad una condizione di "allostasi" per una prevalenza di una delle due componenti sull'altra che a me piace definire, richiamandoci al concetto precedente, con il termine di "disruption of syncrinology". Uno di questi periodi è quello della età pubere e immediatamente postpubere in cui, in risposta ad esigenze di tipo auxologico particolari, prevalgono decisamente le spinte anaboliche. Un altro è quello delle ultime fasi della vita quando, in atteggiamento teleologico in un organismo non destinato alla immortalità, le spinte cataboliche prendono il sopravvento; è un altro classico esempio di "disruption of syncrinology" la cui comparsa assolutamente ineludibile noi potremmo cercare soltanto di ritardare, con l'ausilio di adeguate terapie di sostituzione; concettualmente il fenomeno dell'equilibrio sovvertito è simile a quello delle prime decadi della vita con la differenza che mentre dapprima la componente prevalente è quella anabolica in questa fase della vita invece a prevalere sono le spinte cataboliche (Fig.5).

Questo fenomeno del deficit anabolico può trovare la sua esemplificazione sia quando consideriamo una singola ghiandola endocrina come la corteccia surrenale, sia quando allarghiamo l'osservazione a tutte le possibili ghiandole endocrine coinvolte (gonadi, surrene, ipofisi, tiroide) (Figg. 6 e 7).

Le ricadute di questi concetti nella pratica clinica

Per quanto siamo andati esponendo si evince pertanto che, specie nel delicato momento delle ultime decadi della vita dell'uomo, la lettura dei riscontri laboratoristici di ogni singola secrezione ormonale e la sua correlazione statistica con qualsiasi parametro clinico dovrebbero essere effettuate con molto equilibrio e con opportuno senso della misura, prima di passare alla decisione terapeutica; questi riscontri presi singolarmente potrebbero non riflettere la reale situazione clinica; è estremamente importante infatti tenere conto della eventuale copresenza di alterazioni della concentrazione di altri ormoni ad azione sia agonista che antagonista.

Una eventuale terapia sostitutiva potrebbe non trovare giustificazione secondo i rigidi criteri della medicina basata sulla evidenza perché la correlazione tra la caduta di una determinata secrezione ormonale e il comportamento di uno specifico parametro funzionale non raggiunge la evidenza statistica. Tuttavia secondo il concetto sopra esposto della syncrinology l'effetto anabolico può essere favorevolmente influenzato anche correggendo una sola componente ormonale considerando che il numero degli ormoni ad effetto anabolico sotto norma in ogni individuo è stato documentato essere significativamente correlato con la probabilità di eventi clinici sfavorevoli. Ponendo poi attenzione anche alla componente degli ormoni antagonisti tale proposta terapeutica può acquistare ulteriore maggiore credibilità quando il trattamento sostitutivo sia in grado contemporaneamente di ridurre gli effetti della eventuale iperincrezione di ormoni catabolici.

Per esemplificare il concetto, un trattamento sostitutivo particolarmente efficace per contrastare il deficit anabolico potrebbe essere quello del DHEA in quanto questo steroide è dotato di per sé di una azione anabolica che va a sommarsi a quella degli altri steroidi anabolizzanti e nel contempo è capace di un feed back negativo sulla secrezione del cortisolo. L'obiettivo ottimale per ogni proposta terapeutica non dovrebbe essere tanto quello di rimpiazzare una singola carenza ormonale quanto quello di cercare di ricostruire un equilibrio metabolico sovvertito in una visione più marcatamente olistica del problema.

Col passare del tempo ho progressivamente maturato la convinzione che gran parte dei fenomeni regressivi dell'aging trovi la sua radice in questo comune denominatore rappresentato dal deficit anabolico. Poiché scarse sono le possibilità di realizzare una azione preventiva con la inibizione delle spinte cataboliche, necessariamente ci si orienta prevalentemente sulla strategia della supplementazione degli ormoni anabolici senza dimenticare che gli anabolizzanti per essere efficaci hanno ovviamente la necessità di un adeguato apporto aminoacidico. Il muro delle proteine per essere costruito ha bisogno del cemento come collante (ormoni anabolizzanti) e ovviamente di un adeguato apporto di mattoni (aminoacidi).
Il percorso perciò dovrà articolarsi rigorosamente attraverso alcuni passaggi fondamentali: il riscontro clinico di un defict anabolico, la conferma laboratoristica di una secrezione ormonale deficitaria, la supplementazione ormonale ed eventualmente aminoacidica, avendo escluso la presenza di fattori di rischio controindicanti il trattamento.

Voci bibliografiche inerenti questa tematica dello stesso autore

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3) Valenti G. The pathway of partial androgen deficiency of aging male J Endocrinol Invest 28; 28-33, 2005
4) Maggio M, Lauretani F. Ceda GP, Bandinelli S, Ling SM, Metter EJ, Artoni A, Carassale L, Cazzato A, Ceresini G, Guralnik, Basaria S., Valenti G, Ferrucci L.
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7) Valenti G. Aging as an allostasis condition of hormones secretion: summing up the
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Legenda

Fig 1. La curva di sopravvivenza è tanto più pendente quanto maggiore è il numero di ormoni anabolizzanti che all'inizio dello studio sono nel quartile più basso.
Fig 2. Il deficit anabolico può essere provocato da un marcato calo di un ormone anabolizzante ma anche dalla lieve riduzione di due o più di questi ormoni. Lo stesso concetto è ripetibile per l'incremento degli ormoni catabolizzanti. Infine il deficit anabolico può essere figlio di un lieve defict di un ormone anabolizzante se accompagnato da un lieve incremento di un catabolizzante.
Fig 3. L'immagine schematizza i concetti di attività endocrina, paracrina, autocrina o intracrina.
Fig 4. L'immagine descrive il concetto di "syncrinology" quando più ormoni agonisti e antagonisti simultaneamente concentrano il loro effetto sullo stesso bersaglio.
Fig 5. L'omeostasi tra ormoni anabolizzanti e catabolizzanti è appannaggio del periodo della maturità. In età pubere e immediatamente postpubere si configura una condizione di allostasi per una prevalenza delle spinte anaboliche. Nelle ultime decadi della vita si configura ancora una condizione di allostasi ma per una prevalenza delle spinte cataboliche.
Fig 6. Esempio di "disruption of syncrinology" che si evidenzia con l'invecchiamento a carico della secrezione degli steroidi della corteccia surrenale.
Fig 7. Esempio di "disruption of syncrinology" che si evidenzia con l'invecchiamento allargando l'osservazione all'intero complesso delle secrezioni ormonali ad effeto anabolico e catabolico.