di
Enzo Grossi
Centro Diagnostico Italiano - Milano

Pensa continuamente al cosmo come a un solo essere
che racchiude una sola sostanza e una sola anima,
e pensa come tutto pervenga a una sola sensazione, la sua,
come quest'essere compia tutto per un solo impulso,
come tutte le cose siano concausa di tutti gli eventi,
e quale sia il loro fitto intrecciarsi e connettersi.
Marco Aurelio(121-180)

Introduzione
Una delle maggiori scoperte del ventesimo secolo, favorita dalla scienza informatica, è rappresentata dal riconoscimento che semplici regole non sempre conducono ad un "ordine stabile", ma in molti casi determinano un apparente disordine caratterizzato da una evidente instabilità e da variazioni imprevedibili per ragioni intrinseche alle regole stesse.

Il fenomeno delle regole che determinano un disordine crescente, in maniera controintuitiva, è l'ambiente comunemente esplorato come "auto-organizzazione", "frattale", "sistema dinamico non-lineare" e "caos".

La teoria del Caos, anche denominata teoria dei sistemi non lineari, fornisce nuove intuizioni nella comprensione di processi che in precedenza si riteneva fossero imprevedibili e randomici. Inoltre fornisce un nuovo insieme di strumenti che possono essere utilizzati per analizzare i dati clinici e psicologici, come ad esempio i segnali elettrici provenienti dal cuore o dal cervello.

La teoria del Caos è nata nel ventesimo secolo originariamente come una branca della scienza matematica grazie al lavoro di Edward Lorenz nell'ambito della metereologia (Lorenz, 1963). La teoria del caos è interessata a trovare delle spiegazioni razionali per quei fenomeni come i cambiamenti climatici inattesi, e tratta gli eventi e i processi che non possono essere modellati o previsti utilizzando i teoremi e le leggi matematiche convenzionali, come quelli della teoria della probabilità. La teoria parte dal concetto che piccole, localizzate perturbazioni in una parte del sistema complesso possono avere profonde ripercussioni in tutto il sistema. Per i sistemi non lineari, la proporzionalità semplice non regge. Piccoli cambiamenti possono avere conseguenze drammatiche e inattese, alcune volte riferibili all'"effetto farfalla". Questo affascinante esempio, spesso utilizzato per descrivere questo concetto, si riferisce al fatto che ad una data combinazione critica di cambiamenti pressorici nell'atmosfera, il battito d'ali di una farfalla in Cina può causare un uragano in Brasile.

La parola chiave è "criticità" e la maggior parte dei tentativi degli scienziati impegnati nella teoria del caos consiste nel cercare di modellizzare circostanze basate su specifiche condizioni congiunturali. Eventi imprevedibili in medicina, come le aritmie ventricolari e le morti cardiache improvvise negli atleti, il decorso di alcuni tipi di cancro e le oscillazioni nella frequenza di alcune malattie, possono essere attribuibili alla teoria del caos.

Una definizione della Teoria del Caos

Il dizionario corrente MEDLARS definisce le dinamiche non-lineari come:
Lo studio dei sistemi che rispondono in modo sproporzionato (non-linearmente) alle condizioni iniziali o agli stimoli perturbativi.
I sistemi non lineari possono manifestare il "caos", caratterizzato classicamente da dipendenza sensibile rispetto a condizioni iniziali. I sistemi caotici, distinti dai sistemi periodici più ordinati, non sono random.
Quando il loro comportamento nel tempo è rappresentato in modo appropriato (nello "spazio"), le costrizioni evidenti sono descritte mediante gli "attrattori strani". Le rappresentazioni nello spazio dei sistemi caotici, o attrattori strani, abitualmente rivelano stesse similarità frattali attraverso la scala temporale.
I sistemi naturali, inclusi quelli biologici, spesso presentano dinamiche non lineari e un comportamento caotico nel loro stato normale - nel senso specifico del "caos deterministico" - (Holm, 2002).

Le Dinamiche Non Lineari nella fisiologia umana

La teoria del caos può essere considerata un paradigma delle cosiddette dinamiche non-lineari.
La questione della non-liearità dei dati medici è stata raramente sollevata in letteratura. Chiaramente gli epidemiologi e gli statistici devoti al campo medico sono abbastanza soddisfatti delle tecniche lineari, poichè sin dall'inizio la loro formazione si è basata su questo metodo; i medici e altri professionisti della sanità, a causa della loro proverbiale povertà di competenze matematiche, sono anch'essi felici, a patto che gli statistici e le agenzie regolatorie non pensino in modo diverso.

Tuttavia, persistere nell'approccio lineare non giova: ad esempio nel caso di due variabili cliniche che presentino un coefficiente di correlazione lineare particolarmente basso, poniamo di 0,018, a cui sia associato un valore di p 0,80, si è portati alla esclusione di una relazione tra le due.

Rivedendo le relazioni fra queste due variabili attraverso l'approccio non-lineare potrebbe cambiare drammaticamente la situazione in quanto interazioni "smooth e fuzzy" possono determinare effetti significativi attraverso un complessa interazione multi-fattoriale.
Le analisi matematiche dei ritmi fisiologici mostrano che le equazioni non lineari sono necessarie a descrivere i sistemi fisiologici (Gollub, 2000).

La variazione fisiologica del glucosio nel sangue, ad esempio è stata considerata tradizionalmente come lineare.
Recentemente una componente caotica è stata descritta sia nei pazienti diabetici che nei soggetti normali.
Questa dinamica di tipo caotico è comune ad altri sistemi fisiologici ( Kroll,1999).

La tabella sintetizza alcuni dei migliori esempi di dinamiche non lineari presenti nella fisiologia umana.

TABELLA Esempi di Dinamiche Non Lineari nella Fisiologia Umana

E' stato dimostrato che nell'uomo l'intervallo tra un battito cardiaco e l'altro è caotico, e che il battito regolare del cuore è un segnale della malattia ed un forte fattore preditivo di un imminente arresto cardiaco ( Singer, 1988).

Il lavoro di Goldberg ha brillantemente evidenziato come le statistiche tradizionali possano essere fuorvianti nella valutazione delle fasi cardiache in soggetti sani e malati. Ci sono infatti circostanze in cui due insiemi di dati appartenenti a due soggetti possono avere medie e varianze quasi identiche e tuttavia contenere un informazione drammaticamente diversa nella loro struttura temporale. Questo concetto è ben espresso nelle figure sottostanti.

Figura 1:
Stime statistiche convenzionali della frequenza cardiaca lungo 15 minuti di due soggetti: uno è sano e l'altro affetta da grave apnea ostruttiva; da Goldberger, 2006

Le frequenze cardiache del soggetto sano rivelano un modello complesso di fluttuazioni non-stazionarie. Per contro, l'insieme dei dati relativi all'andamento cardiaco dei soggetti con apnea notturna mostra un modello preminente maggiormente predittivo con una scala temporale definita da una bassa frequenza di oscillazioni, di circa 0.03 Hz. Sia il comportamento complesso riscontrato nei casi sani che le oscillazioni registrate nei casi patologici suggeriscono la presenza di meccanismi non lineari (Goldberger, 2002).

Altri ricercatori come McEwen e Wingfield hanno introdotto il concetto di allostasi, cioè il mantenimento della stabilità attraverso il cambiamento, come un processo fondamentale attraverso cui gli organismi si adattano agli eventi, siano essi prevedibili o imprevedibili. Il carico allostatico si riferisce al costo complessivo dell'allostasi del corpo, con un sovraccarico allostatico in base al quale si può verificare una patofisiologia seria. A tal poposito la teoria del caos sembra interpretare abbastanza bene i meccanismi di adattamento biologico (McEwen & Wingfield, 2003).

L'importanza delle dinamiche caotiche e dei fenomeni non lineari ad esse correlate è stata riconosciuta in medicina solo recentemente. E' ora abbastanza chiaro che il caos non è un disordine bizzarro; esso è una indefinibile forma di ordine, in cui i risultati approssimativi del trattamento possono essere previsti (Ruelle, 1994).

Le dinamiche caotiche possono essere caratterizzate il più delle volte dal cosiddetto 'attrattore strano'. Questo vuol dire all'incirca che durante l'evoluzione caotica, le variabili caratterizzanti lo stato del sistema rimagono entro un ristretto intervallo di valori. Ciò conduce alla possibilità di caratterizzare l'evoluzione del sistema in termini di probabilità (Firth, 1991).

Esempi di applicazione della teoria del caos al campo medico

Un ambito interessante di applicazione delle analisi dinamiche riguarda le strategie per restituire la complessa variabilità biologica delle fluttuazioni frattali ai sistemi cardiopolmonari. I risultati iniziali che utilizzano la ventilazione artificiale negli esperimenti animali e negli ambiti clinici suggeriscono la possibilità di migliorare la funzione fisiologica con parametri ambientali che vanno dal "rumoroso" al "metronomico". L'utilizzo dell'approccio dinamico cerca di ottenere informazioni cliniche essenziali codificate in sequenze temporali, e fornisce nuovi test diagnostici potenziati per condizioni prevalenti come l'apnea ostruttiva nel sonno. La misura in cui gli interventi e i modelli informativi complessi e dinamici accresceranno le capacità diagnostiche e le opzioni terapeutiche nelle malattie polmonari ostruttive croniche è un'area investigativa interessante per il futuro (Goldberger, 2006).

Un altra area paradigmatica applicativa di interesse è rappresentata dall'elettroencefalogramma (EEG). I 19 canali nell' EEG rappresentano un sistema dinamico caratterizzato da un tipico parallelismo asincronico. La funzione non-lineare implicita che definisce la serie dei segnali elettrici come un tutt'uno rappresenta un meta-modello che trasferisce nello spazio quello che le interazioni fra tutti i canali creano nel tempo.

Il comportamento di ogni canale può essere considerato come la sintesi dell'influenza degli altri canali ai precedenti, ma in quantità e in tempi diversi, e della sua attività in quel momento. Allo stesso tempo, l'attività di ogni canale in un determinato momento può influenzare il comportamento degli altri in tempi diversi e in quantità diverse. Inoltre, ogni sequenza multivariata dei segnali proveniente dalla stessa fonte naturale è un sistema dinamico a-sincronico, altamente non-lineare, in cui ciascun comportamento del canale è comprensibile solo in relazione a tutti gli altri.

La comunità neurofisiologica ha sempre la percezione che nei segnali EEG, ci siano molte più informazioni riguardanti le funzioni del cervello di quelle che abitualmente ricaviamo dalla routine del contesto clinico, partendo dalla ovvia considerazione che le fonti generatrici dei segnali provenienti dall'esame EEG (le correnti post-sinaptiche corticali a livello di albero dentritico) sono le stesse attaccate dai fattori che producono i sintomi delle malattie degenerative come la demenza.

Il problema principale, quindi, è il rapporto tra il segnale (informazione rilevante) e il rumore (informazione non rilevante) dove, allo stato attuale, il secondo supera abbondantemente il primo. Partendo da un esempio semplice, quando si esaminano le oscillazioni EEG di 19 elettrodi di registrazione è come avere a che fare con l'oscillazione nel tempo dei titoli di 19 borse (in minuti, ore, giorni, etc.) generata dal rapporto tra acquisti e vendite di milioni di investitori invisibili, che seguono una logica sconosciuta all'analista che si basa sul meccanismo intrinseco che regola il mercato.
In questo contesto, l'"analista" ignora tutte le seguenti variabili:
a) perchè in ogni momento il valore di una determinata obbligazione (il segnale EEG) scende o sale;
b) quanti investitori (i neuroni, le sinapsi, gli spikes sincronici) sono attivi su quella obbligazione ad un dato momento;
c) quando i nuovi investitori, finalmente organizzati, entrano improvvisamente nel mercato regolato dalle obbligazioni e alterano la tendenza delle precedenti oscillazioni (ad esempio la condizione dei soggetti è alterata a causa di un evento "esterno" o "interno");
Le sole due variabili che l' "analista" conosce come sicure sono le seguenti:
1) Il caotico mercato finanziario dipende interamente dal ruolo giocato da un largo numero di investitori (cervello, neuroni, sinapsi);
2) nell'ambito delle dinamiche delle obbligazioni finanziarie (variabilità) è importante lo stile e l'abilità degli investitori.

Un recente articolo ( Buscema, 2007) presenta i risultati ottenuti mediante l'uso innovativo di tipi speciali di reti neurali (ANNs) riuniti in una nuova metodologia denominata IFAST (Implicit Function as Squashing Time) capace di comprimere le sequenze temporali dei dati elettroencefalografici (EEG) in invarianti spaziali.
L'obiettivo principale dello studio verificava l'ipotesi che la classificazione automatica dei soggetti con MCI (mild cognitive impairment = disturbo lieve della cognizione) e con AD (alzheimer disease) possa essere ragionevolmente corretta una volta che il contenuto spaziale del voltaggio EEG sia estratto in modo appropriato dalle ANNs.

I dati EEG di pazienti a riposo con gli occhi chiusi sono stati registrati in 180 individui AD e in 115 soggetti MCI. Il contenuto spaziale del voltaggio EEG è stato estrapolato con l'aiuto di una procedura IFAST che utilizza le ANN. I dati introdotti per la classificazione operata dalle ANNs non erano i dati EEG, ma il peso delle connessioni di una rete neurale artificiale non-lineare e auto-associativa istruita per riprodurre le tracce registrate dell'EEG.

Questi pesi rappresentavano un buon modello delle particolari caratteristiche spaziali dei patterns EEG rilevabili in superficie. La classificazione basata su questi parametri era binaria (MCI vs AD) ed era rappresentata da una ANN controllata. La base dati EEG fu suddivisa in due parti, una metà fu utilizzata per istruire le ANN e la rimanente parte fu utilizzata per la fase di classificazione automatica (testing).

I risultati confermarono l'ipotesi del lavoro, cioè che una classificazione corretta dei soggetti con MCI e con AD può essere ottenuta estraendo il contenuto delle informazioni spaziali del voltaggio EEG rimanente dalle ANNs, e rappresenta le basi per la ricerca finalizzata ad integrare il contenuto delle informazioni spaziali e temporali delle EEG. Tra l'altro i migliori risultati nella distinzione fra AD e MCI raggiungono il 92.33%. I risultati comparativi ottenuti con il metodo migliore finora descritto in letteratura, basato sulle tecniche Wavelet di pre-processing, furono dell' 80.43% (p<0.001).

Conclusioni

L'avanzamento della conoscenza e il progresso nella comprensione della natura dei ritmi e dei processi corporei ha mostrato che la complessità e la non linearità sono molto diffuse negli organismi viventi. Questi ritmi derivano da meccanismi biologici non lineari stocastici che interagiscono con gli ambienti fluttuanti (Glass, 1988).
Ci sono molte questioni irrisolte riguardo alle dinamiche di questi processi ritmici: ad esempio, come far interagire i ritmi tra di loro e l'ambiente esterno? Possiamo decodificare le fluttuazioni nei ritmi fisiologici per meglio diagnosticare le malattie nell'uomo?
Le tecniche matematiche e fisiche combinate con gli studi medici e fisiologici stanno indirizzando queste domande e stanno trasformando la nostra comprensione dei ritmi della vita.

Bibliografia

Buscema M, Rossini P, Babiloni C, Grossi E. The IFAST model, a novel parallel nonlinear EEG analysis technique, distinguishes mild cognitive impairment and Alzheimer's disease patients with high degree of accuracy. Artif Intell Med. 2007 Jun;40(2):127-41

Firth WJ. Chaos, predicting the unpredictable. BMJ 1991; 303:1565-1568

Glass L, Mackey MC. From clocks to chaos: the rhythms of life. NJ, Princeton University Press; Princeton, 1988.

Goldberger AL, Amaral LAN, Hausdorff JM, Ivanov PCh, Peng CK, Stanley HE. Fractal dynamics in physiology: alterations with disease and aging. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:2466-2472

Goldberger AL, Giles F. Filley lecture. Complex systems. Proc Am Thorac Soc. 2006 Aug;3(6):467-71.

Gollub JP, Cross MC. Nonlinear dynamics: Chaos in space and time
Nature 2000 Apr; 404:710 - 711.

Holm S: Does chaos theory have major implications for philosophy of medicine? Med. Humanit. 2002; 28:78-81

Kroll MH. Biological variation of glucose and insulin includes a deterministic chaotic component. Biosystems 1999; 50:189-201.

Lorenz EN. Deterministic non periodic flow. Journal Atmospheric Sciences 1963; 20:130-141

Marcus Aurelius (121-18OAD). Meditations. Penguin Classics, UK (1964); Book 4:40

McEwen BS, Wingfield JC. The concept of allostasis in biology and biomedicine.
Horm Behav 2003 Jan; 43(1):2-15. Review.

Ruelle D. Where can one hope to profitably apply the ideas of chaos?
Physics Today 1994; 47: 24-30.

Singer DH, Martin GJ, Magid N et al. Low heart rate variability and sudden cardiac death. J Electrocardiol 21 Suppl 1988, S46-S55.

Letture consigliate
Amaral LAN, Diaz-Guilera A, Moreira A, Goldberger AL, Lipsitz LA. Emergence of complex dynamics in a simple model of signaling networks. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:15551-15555.
Belair J, Glass L, an der Heiden U, Milton J. Dynamical disease: mathematical analysis of human illness. New York: American Institute of Physics Press; 1995.
Beuter A, Glass L, Mackey M, Titcombe MS. Nonlinear dynamics in physiology and medicine. New York: Springer-Verlag; 2003.
Fraser SW, Greenhalgh T. Coping with complexity: educating for capability. BMJ 2001;323:799-803.
Goldberger AL, Rigney DR, West BJ. Chaos and fractals in human physiology. Sci Am 1990;262:42-9.
Goldberger AL. Non-linear dynamics for clinicians: chaos theory, fractals, and complexity at the bedside. Lancet 1996;347:1312-1314.
Goldberger AL. Fractal variability versus pathological periodicity: complexity loss and stereotypy in disease. Perspectives in Biology and Medicine 1997;40:543-61.
Goldberger AL. Heartbeats, hormones, and health: is variability the spice of life? Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1289-1290
Kaplan DT, Glass L. Understanding nonlinear dynamics. New York: Springer-Verlag; 1995.
May RM. Simple mathematical models with very complicated dynamics. Nature 1976;261:459-467.
Moody GB, Mark RG, Goldberger AL. PhysioNet: a web-based resource for the study of physiologic signals. IEEE Eng Med Biol 2001;20:70-75.
Plsek PE, Greenhalgh T. The challenge of complexity in health care. BMJ 2001;323:625-8.
Plsek PE, Wilson T. Complexity, leadership, and management in healthcare organizations. BMJ 2001;323:746-9.
Peng CK, Mietus J, Hausdorff JM. Long-range anti-correlations and non-Gaussian behavior of the heartbeat. Physical Review Letters 1993;70:1343-6.
Suki B, Alencar AM, Sujeer MK, Lutchen KR, Collins JJ, Andrade JS Jr, Ingenito EP, Zapperi S, Stanley HE. Life-support system benefits from noise. Nature 1998;393:127-128.
Wilson T, Holt T. Complexity and clinical care. BMJ 2001;323:685-8.