di
Giovanni Cristianini

Come di solito accade in medicina, anche nel caso della malattia di Alzheimer (AD), è evidente che per ottenere al paziente i maggiori benefici consentiti è di essenziale importanza che la diagnosi venga posta dallo specialista il più precocemente possibile, quando ovviamente ciò risulti un'operazione realizzabile.

E' quindi auspicabile che i familiari siano solleciti a segnalare al medico l'insorgenza o la presenza di particolari disturbi, che non siano da ritenere fatti occasionali, ma che si pongano stabilmente in contrasto con il comportamento precedente o siano intervenuti modificando in modo permanente il carattere del soggetto.

E' noto che non si può porre la diagnosi di AD mediante uno specifico esame di laboratorio, ma soltanto ipotizzarla, all'inizio, sulla base di una serie di indizi clinici, che siano tali da orientare geriatri e neurologi sulla particolare natura del decadimento che interviene a carico della funzioni intellettive.

Ai sintomi che riguardano le funzioni cognitive superiori, comunque, si associa nella grande maggioranza dei casi un deterioramento della personalità e del comportamento, che comprende disturbi psichici diversi, irritabilità ed aggressività, oltre ad insonnia ed apatia.

Di particolare importanza è quindi la raccolta d'informazioni attraverso l'anamnesi recente e passata del paziente, l'esame fisico e neurologico e, soprattutto, per mezzo della visita neuropsicologica che consente di quantificare la gravità dei problemi di memoria, di orientamento, di linguaggio e, appunto, del comportamento.
La diagnosi di questa forma morbosa viene formulata solo dopo avere escluso tutte le altre possibili cause di decadimento intellettivo, sulla base anche, per lo più a tale scopo, di eventuali esami di laboratorio e radiologici.

Come è noto la malattia di Alzheimer rappresenta circa il 65% di tutti casi di demenza, che possono derivare,come è risaputo, anche da lesioni vascolari cerebrali (demenza vascolare e mista) e da specifiche malattie neurologiche, quali la demenza frontotemporale, la paralisi sopranucleare progressiva, la corea di Huntington, la degenerazione cortico-basale, la malattia con corpi di Lewy, la Parkinson-demenza, ecc….., oltre che da altre svariate forme di demenza secondaria potenzialmente regredibili con la cura dell'affezione di base.

I dati riportati e le considerazioni espresse in questo editoriale si fondano sulle conoscenze in materia acquisite dai vari studiosi, e riportate nella letteratura specializzata, per cui è molto probabile che esse possano venire modificate, in vario modo, in conseguenza degli studi futuri e delle nuove acquisizioni scientifiche che certamente ne deriveranno.In particolare a proposito del sospetto di demenza va sottolineato che restano aperti alcuni problemi diagnostici che sono ancora oggetto di ricerca e fonte d'incertezza tra gli specialisti, e dei quali possiamo menzionare la non sempre facile differenziazione tra il normale invecchiamento cerebrale ( non patologico) e la demenza allo stadio di esordio.

Le manifestazioni più precoci della malattia sono infatti difficili da distinguere dalle normali turbe mnesiche, frequenti nell'anziano, quali si possono osservare ( e di fatto si evidenziano) anche nel cosiddetto invecchiamento "fisiologico" o naturale. Per cui la lunga fase preclinica, di durata non definibile, che precede spesso l'esordio della malattia sintomatica, potrebbe talora raffigurare inizialmente un quadro simile ad una senescenza biologica, alla quale poi farebbe seguito una sua evoluzione progressiva e graduale in un deterioramento cognitivo patologico.

Perciò la malattia di Alzheimer, in fase iniziale, deve essere distinta dal comune scadimento senile della memoria ed anche dal lieve deterioramento cognitivo (Mild Cognitive Impairment - MCI), pur considerando che in certi soggetti, tali situazioni possono talora progredire verso una forma demenziale, sì da consigliare, per questo motivo, sempre una periodica ed attenta rivalutazione clinica del caso da parte del medico specialista ( Kachaturian ZS. Aging: a cause or a risk for AD ? J Alz 2:115-116, 2000 ).

Ne deriva che la diagnosi di malattia di Alzheimer, in una fase precoce, può essere formulata solo dopo avere escluso tutte le possibili altre cause di decadimento intellettivo, comprese quelle fisiologiche (Petersen RC e coll. Mild cognitive impairment. Clinical caracterizazion and outcome. Arch Neurol 56: 303-308, 1999), e delle quali più sopra abbiamo appena riportato una serie di esempi. Al medico di medicina generale resta comunque affidato il compito della prima ipotesi diagnostica e dell'invio del paziente alle unità specialistiche ( Unità di Valutazione Alzheimer ), cui spetta il compito di confermare la diagnosi.Tali Unità sono costituite da centri specializzati che vengono istituiti ed operano presso divisioni di neurologia, geriatria, RSA o di altre strutture sanitarie.

L'Alzheimer Association degli USA ha pubblicato un elenco dei principali sintomi premonitori della malattia ( fase d'esordio) per aiutare i familiari a riconoscere la forma morbosa al suo stadio iniziale e, quindi, a potersi rivolgere per tempo al medico curante ( e per suo tramite alle unità specialistiche) con il vantaggio di contrastare fin dall'inizio il decorso della demenza con i vari tipi d'intervento e di supporto psicologico che oggi conosciamo.
Uno dei disturbi più frequenti in questa fase ( e nelle successive) è rappresentato dalla perdita di memoria, che si presenta in modo più grave di quanto si possa osservare nelle persone sane, e da una certa difficoltà anche nello svolgere le più comuni attività della vita quotidiana. Il malato può andare incontro inoltre ( in tempi susseguenti ) a problemi di linguaggio ed essere spesso disorientato nel tempo e nello spazio, al punto da non ricordare il giorno della settimana e da non essere in grado, talvolta, di ritrovare la propria abitazione, dopo essere uscito di casa. Finisce poi col presentare inoltre difficoltà nel pensiero astratto e perde quindi la capacità di eseguire un calcolo aritmetico, colloca in modo inappropriato gli oggetti di casa e va soggetto a cambiamenti dell'umore e del comportamento, mostra una personalità che propende a modificarsi in modo molto evidente e denota in particolare una notevole mancanza d'iniziativa per il proprio lavoro, l'attività domestica e gli obblighi sociali. Il soggetto tende ad essere passivo, apatico ed evidenzia spesso segni di depressione.
La diagnosi della malattia di Alzheimer può essere quindi presunta, già in una fase iniziale, sulla base dell'anamnesi raccolta con l'aiuto di familiari e conoscenti, vale a dire l'unica fonte possibile d'informazioni che ci permette di ricuperare dati sul deficit cognitivo e sulla gravità del declino funzionale riguardanti il paziente.
Negli stadi seguenti e, in particolare, nella fase intermedia di malattia, che si manifesta di solito dopo 2-3 anni dall'esordio dei primi sintomi, il livello di attività si riduce progressivamente e, di conseguenza, aumenta necessariamente la richiesta di assistenza.
In questa fase peggiora ulteriormente la memoria recente, ma si deteriora anche la capacità di rievocare gli avvenimenti più lontani della vita, facoltà questa che all'inizio si era mantenuta integra. Scade anche il ragionamento e la capacità di comprensione, fino a che il paziente non risulta più in grado nemmeno di leggere e scrivere. Il malato è maggiormente disorientato nel tempo e nello spazio e non è più in condizione, come si è detto, di uscire di casa senza accompagnamento. A differenza della fase iniziale ora diventa spesso ansioso, aggressivo ed irritabile, sino ad arrivare a stati di grave agitazione e finanche alla aggressività fisica.

Possono manifestarsi in esso anche credenze immaginarie di tipo delirante, come ad esempio la convinzione che gli siano stati rubati oggetti di valore o che stia per essere segregato ed abbandonato. Possono essere abituali pure le errate identificazioni dei familiari, spesso scambiati per estranei e lestofanti. Questa fase intermedia può avere una durata variabile che può prolungarsi dai 3 ai 10 anni.
Nella terza fase di malattia, quella più avanzata, il malato diventa sempre più subalterno ed i sintomi dominanti, ai quali ovviamente non può essere essere attribuito il valore diagnostico di quelli premonitori dello stadio iniziale, sono ormai talmente progrediti da comprendere la perdita del linguaggio e della memoria, le allucinazioni e i disturbi gravi del comportamento, la difficoltà a deambulare e l'allettamento conseguente.

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Dopo questo breve e doveroso accenno schematico, che aveva solo uno scopo orientativo e d'inquadramento generale, desideriamo ritornare alla trattazione specifica della fase di debutto della malattia, sulla base dei principali sintomi premonitori, così come sono stati elencati dall'Alzheimer Association, più sopra citata.
Il percorso diagnostico per arrivare alla diagnosi di AD, nell'evenienza di uno stadio iniziale, deve quindi prendere sempre l'avvio da un'attenta silloge e valutazione dei dati anamnestici, da un preciso esame dello stato fisico e mentale ( esame obiettivo generale e neurologico ), avendo cura di vagliare il livello funzionale sino ad arrivare all'effettuazione di indagini ematologiche, biochimiche e strumentali che si propongano, in modo particolare, di stabilire anzitutto se i disturbi rilevati siano correlabili ad un declino cognitivo dovuto all'età ( invecchiamento cerebrale non patologico ), a condizioni cliniche quali depressione o delirium, o ad una vera demenza in fase di esordio, evenienza in cui si prospetta sempre anche la necessità di una diagnosi differenziale.

Uno dei sintomi più frequenti, è cosa generalmente risaputa, consiste nella perdita della memoria recente e va anche osservato, d'altra parte, che una riduzione delle capacità mnesiche non deve essere sempre considerata come un generico segno d'invecchiamento, dato che molti soggetti invecchiano senza importanti riduzioni della capacità di memoria. Possiamo dire che il malato in sostanza tende ad avere disturbi mnesici più gravi, rispetto al vecchio sano, e non riesce più a recuperare le informazioni perdute, nemmeno lasciando trascorrere un tempo adeguato.

Dovevamo ai nostri lettori queste precisazioni, per una certa completezza anzitutto, prima di affrontare il tema specifico di questo editoriale che è quello di puntualizzare l'individuazione diagnostica della malattia di Alzheimer in una fase molto iniziale, quasi pre-clinica, nella previsione che ciò possa diventare quanto prima una prassi comune e di facile esecuzione in campo sanitario.
Anche la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer, è bene ripeterlo, viene resa possibile soprattutto avvalendosi dell'indagine anamnestica, quando questa è in grado di mettere il medico sull'avviso, specie se raccolta con l'aiuto di familiari e conoscenti, che sono meglio in grado di fare paragoni con la precedente situazione cognitiva e funzionale del paziente. E' necessario però rimarcare ancora una volta che, nella maggior parte dei soggetti anziani, anche l'invecchiamento cerebrale "fisiologico" si associa ad un declino della memoria e di altre funzioni cognitive, come può essere osservato comunemente nella vita di ogni giorno.
Si tratta, in questi casi che sono la grande maggioranza, di un processo benigno che rientra in quello che possiamo definire come insenilimento cerebrale naturale, i cui sintomi sono un normale declino della memoria o di altre funzioni cognitive, che però nulla dovrebbero avere a che fare con la fase iniziale di una malattia dementigena.

Non è facile comunque delineare i confini tra invecchiamento cerebrale "fisiologico" ed uno stato pre-demenziale, e capire già in una fase iniziale fino a che punto il medico sia autorizzato a considerare normale ( o solo un fattore di rischio) un deterioramento lieve della memoria o delle altre funzioni cognitive e quando invece è tenuto a sospettarli come una vera e propria fase di esordio di una situazione clinica di demenza.

Si comprende quindi l'importanza di una definizione dei confini nosografici tra queste due realtà rappresentate dall'invecchiamento cerebrale "fisiologico" e da un processo dementigeno in fase iniziale, al fine anche di una utile distinzione tra semplici fattori di rischio e la fase iniziale di un vero processo patologico, con tutte le conseguenze che una diagnosi precoce, in questa seconda evenienza, potrebbe avere sul trattamento preventivo e sulla terapia.

Abbiamo già accennato in precedenza, da un punto di vista anamnestico, alla diagnosi di demenza in generale ed anche, molto brevemente, alla differenziazione della malattia di Alzheimer dalle altre principali forme demenziali.

Abbiamo anche sottolineato, in uno stadio iniziale di possibile demenza, la fondamentale importanza che senz'altro possiede la raccolta puntuale dell'anamnesi con l'ausilio di familiari, amici e conoscenti, gli unici che possono fornirci quelle informazioni che ci consentono di apprezzare con una certa precisione la modalità di esordio e l'evoluzione dei disturbi in causa, il declino delle funzioni cognitive e, naturalmente, di conoscere anche la storia familiare di altri eventuali casi di tale malattia, di stati depressivi, di vasculopatie cerebrali e di altre condizioni cliniche associate.

L'esame obiettivo generale e neurologico deve essere condotto con la massima attenzione

per evidenziare patologie organiche che possono interferire nell'insorgenza del declino cognitivo, come le malattie cardio-vascolari, respiratorie ed endocrine, e per rivelare alterazioni extrapiramidali (Parkinson-demenza, demenza con corpi di Lewy ), segni focali, mioclonie, ecc…di cui abbiamo già fatto cenno.
La valutazione dello stato cognitivo ed affettivo, è noto, si avvale di varie tecniche standardizzate, quali il conosciuto e diffuso Mini Mental State Examination (MMSE), oltre a svariati test neuropsicologici che possono esplorare funzioni corticali diverse ( memoria, linguaggio, orientamento, ragionamento, tono dell'umore e disturbi comportamentali), i quali sono preziosi strumenti d'aiuto per valutare il grado di deterioramento cognitivo, non solo, ma anche per condurre una diagnosi differenziale e, naturalmente, per quantificare la progressione del declino cognitivo del soggetto, in virtù del prezioso confronto fra tali test quando siano ripetuti nel tempo. Nella valutazione neuropsicologica delle fasi precoci di demenza il dato più costante è espresso da uno scadimento, nei test di memoria, della prova di "richiamo ritardato", mentre in seguito, con il progredire della malattia, si aggiunge anche un declino nelle prove di "richiamo immediato" e nei test di riconoscimento di oggetti e figure.

Nei test di linguaggio risultano precocemente compromesse le prove di denominazione e l'entità dell'anomia si associa alla rapidità di progressione della malattia.

A proposito della valutazione dello stato affettivo non può non essere rimarcato ( in una valutazione neuropsicologica ) il notevole influsso che la depressione può avere sullo stato cognitivo e, di conseguenza, l'importanza che l'uso di scale per la depressione ha per la diagnosi differenziale ed, ovviamento, per il trattamento medico ( Geriatric Depression Scale - GDS -, Hamilton Depression Rating Scale - HDRS - ).

Da non trascurare inoltre sono gli esami ematobiochimici che comprendono un esame emocromocitometrico completo, prove che valutano la funzione epatica e renale, test sierologici per la sifilide, il dosaggio degli ormoni tiroidei, i livelli di vitamina B12 e di acido folico, degli elettroliti, l'esame del liquor cefalorachidiano, l'elettroencefalogramma, ecc…. tutti spesso necessari per identificare forme di demenza secondaria a patologie concomitanti reversibili. La demenza di Alzheimer deve infatti essere differenziata dalle varie forme di demenza secondaria e tra queste, dobbiamo ricordare, a questo proposito, quelle potenzialmente trattabili (e curabili) che possono essere causate, ad esempio, dall'ipotiroidismo, dal deficit di vitamina B12 ed acido folico e dalla neurosifilide.

Sempre su questa linea, per quanto concerne l'imaging nelle demenze, TC e RM del cranio debbono venire utilizzate per escludere lesioni strutturali come infarti, neoplasie, cisti subaracnoidee, idrocefalo normoteso ed ematomi subdurali, che possono portare allo sviluppo di uno stato demenziale. Nel caso della malattia di Alzheimer la distribuzione dell'atrofia è ben dimostrabile con le sezioni assiali e coronali della RM, che risultano particolarmente utili per dimostrare l'atrofia dell'ippocampo ( Chui H, Zhang Q. Evaluation of dementia: a systematic study of the usefulness of the American Academy of Neurology's practice parameters. Neurology 49: 925-935, 1997). In rapporto alla grave atrofia cerebrale, nelle fasi tardive può riscontrarsi, con questi esami strumentali, anche una dilatazione marcata dei ventricoli laterali. In definitiva la distribuzione dell'atrofia cerebrale è di grande aiuto nella diagnostica dell'Alzheimer anche se il quadro RM non è sufficiente da solo a porre la diagnosi, mentre una diagnostica per immagini funzionale, come la SPECT e la PET, è in grado di evidenziare deficit abbastanza caratteristici di alcune forme di demenza ( come ad esempio i deficit parietali e temporali dell'Alzheimer o i deficit irregolarmente diffusi della demenza vascolare ).Con le metodiche SPECT ( tomografia ad emissione di singolo fotone) può essere valutata l'entità di perfusione ematica cerebrale mediante traccianti radioattivi e, nella malattia di Alzheimer, può venire riscontrato un modello di ipoperfusione temporo-parietale bilaterale.

A conclusione, pertanto, di questo studio introduttivo e preliminare, che si è proposto di fornire una valutazione diagnostica nell'anziano con sospetta malattia di Alzheimer, possiamo qui riassumere il percorso che abbiamo indicato al lettore, e che parte da una accurata indagine anamnestica, prosegue con un attento esame fisico generale e neurologico, procede con l'uso di indagini ematobiochimiche e strumentali (neuroimaging morfologico e funzionale ) e si conclude con una precisa valutazione neuropsicologica della fase precoce di malattia, il cui dato più attendibile è costituito, nelle prove di memoria, da un netto regresso nei test di "richiamo ritardato".

E' evidente che una diagnosi precoce della malattia permette sia l'inizio di un puntuale trattamento con i farmaci che si dimostrano attivi soprattutto nelle fasi iniziali ( Sherwin BB. Mild cognitive impairment: potential pharmacological treatment options. J Am Geriatr Soc 48: 431- 441, 2000 ), sia di ottenere, nel contempo, risultati sicuramente positivi, con interventi riabilitativi sul paziente, che si traducono generalmente in ripercussioni favorevoli anche a vantaggio del caregiver.