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La delineazione dello spartiacque: la futura sfida della medicina predittiva Torna agli editoriali

di
Enzo Grossi
Centro Diagnostico Italiano, Milano

Introduzione

Uno spartiacque è la linea che separa (fuori dal Nord America) i bacini di drenaggio confinanti. In un territorio collinare, lo spartiacque si trova lungo le vette e le catene montuose topografiche, ma in un territorio pianeggiante (specialmente dove il terreno è paludoso) lo spartiacque può essere invisibile - è solo una linea più o meno immaginaria che divide il territorio, sui cui lati le piogge alimenteranno corsi d'acqua differenti, percorrendo confini diversi di una regione o di un continente.

Lo spartiacque continentale dell'America è noto a livello mondiale. Tuttavia, nessuno mai considera la presenza di uno spartiacque continentale europeo. Mentre per l'America la suddivisione sembra più ovvia (le coste dell'Atlantico o del Pacifico, sebbene nessuno mai parli dello spartiacque del Pacifico o dell'Artico!), in Europa la suddivisione potrebbe essere fra le due più ampie masse d'acqua che delimitano il subcontinente: l'Atlantico e il Mediterraneo.
Questa suddivisione fisica (quindi obbiettiva) è interessante di per sé, in quanto alcuni paesi considerati del Mediterraneo, in realtà si affacciano per lo più sull'Atlantico (il Portogallo interamente e la Spagna quasi del tutto), altri considerati dell'Europa centrale in realtà rimangono completamente all'interno del bacino del Mediterraneo, come l'Ungheria, o quasi interamente (come la Slovenia e l'Austria). Anche la Germania ha un'ampia frazione della sua area all'interno dello spartiacque del Mediterraneo. La figura 1 rappresenta gli spartiacque europei.


Figure 1: Gli spartiacque europei

Prendiamo per esempio lo spartiacque francese. " La ligne de partage des eaux" attraversa il paese da nord a sud. Sul lato sinistro dello spartiacque tutta l'acqua confluisce verso l'oceano Atlantico, mentre sul lato destro l'acqua confluisce verso il mare Mediterraneo o nuovamente nell'oceano Atlantico quando incontra un altro spartiacque riguardante la Germania ( figure 2). Uno schema simile si può applicare al territorio spagnolo.


Figure 2: Ligne de partage des eaux

Non conoscendo l'esistenza di questa linea sarebbe molto difficile anticipare la traiettoria dell'acqua che ha origine da due sorgenti a ridosso dello spartiacque, una a pochi metri sulla sinistra e l'altra a pochi metri sulla destra, anche tenendo in considerazione la topografia dettagliata del paese in 3D ottenuta con sofisticate tecnologie GIS. Le sorgenti situate a pochi metri l'una dall'altra potrebbero dare origine a fiumi che seguiranno un destino opposto: uno si riverserà nell'oceano Atlantico e l'altro nel mar Mediterraneo.

Lo spartiacque come metafora nel contesto medico

Il concetto di spartiacque di un territorio pianeggiante può essere utilizzato come metafora dello scenario riguardante i concetti di salute e malattia. Nel panorama medico noi potremmo pensare alle sedi delle sorgenti come equivalenti del patrimonio genetico di una persona al momento della nascita. I fiumi diventano il decorso della vita delle persone, o, in termini fisici, le loro non lineari "linee dell'universo": ovvero la serie continua e unidimensionale di eventi che rappresentano la storia di un soggetto. Il mare in cui i fiumi alla fine confluiscono rappresenta l'esito, per esempio una sana vecchiaia vs una morte prematura causata da una malattia cronica.
Se l'obiettivo principale della medicina predittiva è quello di anticipare la futura evoluzione della vita di una persona sulla base dei dati disponibili, allora secondo questa metafora il problema è di predire quale sarà la direzione del fiume considerando il luogo della sorgente in un determinato territorio e i dati ambientali disponibili. Due fiumi le cui "sorgenti" sono molto vicine possono facilmente percorrere due traiettorie in direzioni opposte. Un fiume può confluire verso il mare Mediterraneo (buon esito: sana vecchiaia) mentre l'altro confluirà verso l'oceano Atlantico (cattivo esito: ad es. insorgenza del cancro).

Considerando, come abbiamo detto prima, che le sorgenti possono essere intese come la predisposizione genetica dei soggetti, si potrebbe assumere che una sorgente molto vicina al Mediterraneo potrebbe rappresentare un esito altamente probabile. Dato il punto di partenza, il destino delle persone (il fiume) sarà poco influenzato dagli eventi della vita o da stili di vita particolari (colline, montagne, catene montuose). Pensiamo ad esempio a Winston Churchill: a dispetto del fatto che fosse un leggendario golosone con 39 di BMI, incredibilmente pigro, e gran fumatore, morì serenamente all'età di 90 anni mentre dormiva.

La stessa cosa accade ad una sorgente molto vicina all'oceano Atlantico (cattiva predisposizione genetica); non importa quali misure preventive la persona adotti, il suo destino sarà inevitabilmente segnato. Pensiamo per esempio a Jim Fix, il profeta dello jogging, un corridore maratoneta, promotore di uno stile di vita sano, non fumatore, con un BMI di 23, che morì per un infarto miocardico a 52 anni mentre stava correndo.

Questi sono esempi di situazioni estreme in cui evidentemente erano in gioco background genetici giacenti sulle code di distribuzione dei patterns presenti in una determinata popolazione.


Figure 3: paesaggio virtuale della "fitness" in cui le due traiettorie esistenziali ad un certo punto prendono due direzioni opposte, una si dirige verso un destino eccellente, e l'altra verso un destino povero.

Predisposizione genetica e valori predittivi dei fattori di rischio

Attualmente, malgrado l'incredibile sviluppo delle tecnologie utilizzate per i test genetici, definire la predisposizione genetica di un soggetto rimane ancora un obiettivo incerto.
I progressi tecnici e scientifici hanno prodotto una rapida crescita di studi sull'ampia associazione dei genomi (GWA), e portato all'identificazione di associazioni multiple di malattie genetiche per le malattie comuni, nonché ad una vasta disponibilità nel mercato di test per determinare la presenza o l'assenza di varianti genetiche che hanno mostrato avere un legame con particolari malattie. I sostenitori della genomica personalizzata credono che le informazioni sui rischi genetici delle malattie comuni rappresentino un prezioso strumento per la salute.

Sfortunatamente, malattie multifattoriali comuni, come la depressione, il cancro e le malattie cardiovascolari, coinvolgono in genere molte interazioni altamente complesse gene-gene e gene-ambiente, in modo che anche quando vi siano forti evidenze a sostegno di un legame fra una particolare variante genetica e il rischio di sviluppo di una data malattia, esso rappresenti solo uno dei fattori all'interno di un processo patologico scarsamente compreso e molto complesso. Bisogna inoltre considerare che gli individui non sono in grado di comprendere e interpretare pienamente le informazioni di rischio, che conducono ad una confusione potenziale.

Così, quando si affrontano dei profili genetici appartenenti ad una coda di distribuzione, paradigmatici di una sana vecchiaia o di una malattia degenerativa cronica, ma che consistono in un una variante della parte interna della distribuzione, i medici o gli esperti di genetica si mostrano molto incerti nel definire il possibile esito di un determinato soggetto.

In altre parole, ad oggi, fatta eccezione per le situazioni limite (come quelle probabilmente rappresentate dai casi di Churchill e Fix) non siamo capaci di risalire in modo efficace attraverso gli esami sulla predisposizione genetica ad una precisa localizzazione delle sorgenti originarie dell'uomo, e data questa localizzazione al futuro corso del fiume riguardo ai mari d'interesse. Ciò significa che per formulare un probabilistico punto di vista siamo costretti ad assumere che i luoghi siano largamente distribuiti attorno allo spartiacque in una specie di "area grigia". Nel caso di due fiumi che hanno origine in luoghi molto vicini allo spartiacque, la predisposizione genetica diventerebbe molto sensibile ai fattori incidentali: una collina (ad es. esposizione ad un ambiente tossico) potrebbe divergere il corso del primo fiume verso il mare Mediterraneo, mentre una catena montuosa (ad es. dieta salutare, astinenza dal fumo) potrebbe determinare il corso dell'altro fiume indirizzandolo verso l'oceano Atlantico.

Le terapie possono essere viste come la possibilità di cambiare la geografia territoriale mediante un intervento meccanico sulla configurazione del terreno. Un trattamento specifico potrebbe influenzare, se realizzato in tempo, il futuro corso del fiume, deviandolo nella direzione opposta. Con gli interventi iniziati in ritardo, sarebbe molto difficile, se non impossibile invertire la direzione del fiume.

All'interno dell'area grigia il luogo della sorgente necessita oggi di essere completato dalla geografia del territorio (i fattori di rischio) affinché sia significativo nella predizione dell'esito futuro di un determinato soggetto. Ma all'interno dell'area grigia i fattori di rischio sono spesso difficilmente interpretabili. Solo in presenza di vette ben visibili e di catene montuose (fattori di rischio ben definiti) noi potremmo anticipare la traiettoria del fiume predicendo abbastanza accuratamente l'esito del soggetto. Nella medicina clinica gli algoritmi predittivi lavorano molto bene solo in situazioni estreme. Se noi pensiamo per esempio alla valutazione del rischio cardiovascolare, la percentuale di rischio calcolata su 10 anni, uguale rispettivamente al 2% in un determinato soggetto e all'80% in un'altro, tende ad essere abbastanza attendibile. Sfortunatamente, il 70-80% della popolazione ha un indice di probabilità che sta in una posizione intermedia rispetto ai valori di rischio molto alti o molti bassi.

Predire il corso del fiume

Nel contesto geografico conoscere solo la posizione delle sorgenti dei fiumi in un territorio pianeggiante senza conoscere le loro traiettorie rende molto difficile tracciare gli spartiacque.
Avremmo solo dei punti senza che le traiettorie ci diano un'idea della direzione, e avremmo la necessità di sapere esattamente tutta la geografia del territorio con un altissima risoluzione spaziale e un'esecuzione in 3D per sperare di tracciare uno spartiacque.
Teoricamente, data una determinata posizione geografica della sorgente di un fiume in un contesto ambientale specifico e dato un certo numero di vincoli correlati al tipo di caratteristiche fisiche del territorio, c'è un ottima soluzione che minimizza la distanza fra il punto della sorgente e il mare.

Tuttavia, dal punto di vista informatico, è un compito quasi impossibile definire la futura direzione di un fiume, in quanto richiede l'enumerazione di molte possibili combinazioni. Di conseguenza nella pratica, soluzioni approssimative, benché sub-ottimali, sono ottenute attraverso una varietà di metodi.

Una situazione simile si riscontra nella medicina clinica quando abbiamo soltanto la condizione di partenza di un gruppo di soggetti. Malgrado la molteplicità di caratteristiche e di variabili disponibili, la complessità dell'ambiente renderebbe molto difficile calcolare lo spartiacque mediante gli approcci lineari e definire la quantità delle possibili interazioni fra i fattori fisici. Solo osservando l'intera traiettoria di quei fiumi, seguendoli durante tutta la loro vita, potrebbe essere possibile tracciare in modo induttivo lo spartiacque.
Questo è il fondamentale contributo delle indagini epidemiologiche, come lo studio di Framingham per esempio, che raccoglie i dati in modo prospettico in una determinata coorte di soggetti nel corso della loro vita.

Sfortunatamente queste indagini sono molto difficili da realizzare in quanto richiedono tempo e molte risorse finanziarie.
La sfida futura è quella di tracciare lo spartiacque di un territorio pianeggiante (l'area grigia della salute e della malattia) conoscendo soltanto la posizione della sorgente di ciascuna persona e le sue interazioni reali con l'ambiente. Se noi potessimo tracciare con un alto grado di accuratezza questo complesso e non lineare spartiacque, valutando centinaia di migliaia di punti di partenza (nuovi casi) potremmo facilmente anticipare l'esito futuro di un nuovo soggetto dall'inizio, solo conoscendo la sua posizione nel panorama della salute e della malattia senza aspettare un esame successivo. Questa è la sfida dell'intelligenza artificiale in medicina: tracciare lo spartiacque partendo da istantanee di molti singoli casi, cioè sviluppare un film da molte diverse fotografie scelte in modo randomizzato.

In altre parole predire la traiettoria di un fiume che nasce nel centro di un territorio pianeggiante assomiglia allo sforzo per la comprensione delle regole che sottostanno alle complesse interazioni fra i fattori ambientali, genetici e biologici, sostanzialmente responsabili di un certo tipo di evoluzione dello stato di salute di un singolo soggetto.

Comprendere le linee dell'universo e le regole che lo governano attraverso le reti neurali artificiali

L'osservazione statica dei dati basilari attraverso l'approccio statistico classico ci offre una visione incompleta dell'evoluzione di un organismo vivente e dei fenomeni biologici sottostanti. Sarebbe come cercare di capire le regole che disciplinano il football americano esaminando un migliaio di istantanee scattate in momenti diversi durante un migliaio di partite. Le regole del gioco rimarrebbero quasi sicuramente oscure. Le reti neurali artificiali, si avvantaggiano della capacità matematica di decodificare dinamiche altamente non lineari, permettendo di ricostruire e simulare le interazioni di variabili multiple una volta stabilita la complessa funzione che lega insieme le istantanee disponibili. In altre parole una rete neurale artificiale ben addestrata può ricostruire il film partendo da diverse istantanee relative a partite diverse, oppure potremmo anche dire che queste istantanee possono essere utilizzate per analizzare la semantica di una serie di punti definiti all'interno di un elevato spazio dimensionale. Le figure successive cercano di schematizzare i concetti sopra esposti.


Figura 4 a: Il concetto di spartiacque applicato a quello di salute e malattia. I punti raffigurati corrispondono al patrimonio genetico dei soggetti. E' molto difficile tracciare lo spartiacque in un'area grigia a meno che non sia possibile seguirne le traiettorie per un lungo periodo.



Figura 4 b. Lo spartiacque può essere facilmente raffigurato disponendo delle traiettorie del corso della vita.


Figura 4 c. Tracciare gli spartiacque. La sfida reale è tracciare la linea dalla figura 4 a.


Gli sforzi delle nuove riviste mediche impegnate nella descrizione dei singoli casi vanno in questa direzione. Le riviste potrebbero creare un gigantesco e affidabile database di ciò che accade ai singoli soggetti piuttosto che alle popolazioni di soggetti, assemblando anche un enorme quantità di variabili, purché sia utilizzato un motore di ricerca sofisticato potenziato dagli strumenti dell'intelligenza artificiale, che possa offrire realmente la possibilità di tracciare lo spartiacque fra la condizione di salute e malattia. Questa è la sfida futura della medicina predittiva.

Appendice: una breve descrizione del concetto di Reti Neurali Artificiali

Cosa sono le reti neurali artificiali (RNA)? Offrire una semplice spiegazione non è facile, tuttavia si potrebbe dire che sono un insieme di equazioni matematiche ricorsive interconnesse secondo un principio ispirato a processi altamente non lineari che governano il cervello umano.

In modo simile al cervello, le reti neurali sono capaci di riconoscere degli schemi, utilizzare dei dati e soprattutto imparare attraverso degli esempi, esattamente come fa il medico nella prima fase della sua attività.

Le regole dell'apprendimento che sottostanno alle reti neurali sono basate su principi matematici e su teorie recenti sviluppate negli ultimi venti anni.

Le RNA sono capaci di gestire simultaneamente un numero molto elevato di variabili nonostante la loro non linearità intrinseca. Questo rappresenta uno straordinario vantaggio rispetto ai modelli statistici classici in una situazione in cui la quantità di informazioni disponibili è enormemente accresciuta e domina la non linearità . Con le RNA non si è interessati al numero effettivo di variabili né alla loro natura.

Data la loro particolare infrastruttura matematica, le RNA non hanno limiti nella gestione di una quantità crescente di variabili che costituiscono il vettore di ingresso per gli algoritmi ricorsivi.
Quando si segue l'approccio tradizionale per l'analisi di dati multifattoriali, soltanto un fattore è in buona sostanza fatto variare nel tempo, mentre gli altri sono tenuti costanti. E' questo il caso delle tecniche statistiche multivariabili o multivariate classiche come la discriminante lineare o la regressione logistica. Con queste tecniche le interpretazioni combinate di una data serie di fattori predittivi potenziali riguardo ai singoli soggetti risultano difficili, a causa dei limiti imposti dai legami non lineari sottostanti e dalle interazioni complesse fra i fattori in studio.

Le RNA possono invece gestire simultaneamente fattori multipli, combinando e ricombinandoli in modi diversi in base a specifiche equazioni non lineari. La differenza, in termini di valori predittivi e del numero dei parametri predittivi modellati, sta essenzialmente nel fatto che le tecniche statistiche convenzionali rivelano solo parametri che siano significativi per l'intera popolazione, mentre le RNA includono parametri che potrebbero non raggiungere la significatività per l'intera popolazione, ma sono altamente significativi all'interno di un sottogruppo o di un singolo individuo.

Le RNA si differenziano dai normali programmi informatici digitali grazie alla loro capacità di classificare e analizzare i problemi:
· che sono intrinsecamente complessi e di ampie dimensioni,
· che hanno molti dati in ingresso,
· per i quali salde e veloci regole non possono essere facilmente applicate, e
· che si distinguono per la ripetitività dei compiti.

Le RNA sono un valido aiuto nella medicina predittiva per la loro abilità nel costruire modelli flessibili e dinamici grazie alla capacità di generalizzare e assumere decisioni partendo da dati di ingresso ampi e spesso indistinti.

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