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I nuovi farmaci ipoglicemizzanti orali: indicazioni e modalità d'uso
nel soggetto anziano
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di
Domenico Cucinotta
Professore Ordinario di Medicina Interna - Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Università di Messina

La decisione terapeutica, specie quella di natura farmacologia, è un atto medico di straordinaria importanza ma anche assai delicato, in ogni ambito della medicina. Esso deve avere come presupposto quello di una chiara identificazione degli obiettivi terapeutici che si vogliono raggiungere. Il passo successivo sarà quello di valutare, nell'ambito della disponibilità, i farmaci in grado di raggiungere tali obiettivi, assieme ad una attenta considerazione dei rischi connessi al loro uso. Ciò è particolarmente importante nel soggetto anziano, in cui spesso gli svantaggi di un trattamento aggressivo superano i vantaggi che lo stesso può offrire.

Nell'età senile una delle patologie croniche di più comune riscontro è il diabete mellito, quasi sempre di tipo 2, la cui prevalenza a questa età è in continua crescita ed oggi si attesta tra il 10 e il 15%. Il peso socio-sanitario di questa condizione morbosa è strettamente legato alla presenza delle sue complicanze croniche, che rappresentano un onere assai gravoso sia in termini di salute individuale che di costi per la collettività. Oggi però è possibile una efficace politica sanitaria di contenimento di tale onere, incentrata su una gestione intensiva dei fattori di rischio delle complicanze: iperglicemia ma anche ipertensione, dislipidemia, ecc.

L'obiettivo fondamentale e prioritario della gestione terapeutica di ogni soggetto con diabete mellito è infatti rappresentato dal raggiungimento e dal mantenimento di un controllo glicemico ottimale, cioè quanto più vicino possibile a quello del soggetto normale, nel contesto di una riduzione globale di tutti gli altri fattori di rischio cardiovascolare eventualmente presenti. L'obiettivo, come dimostrato con grande evidenza anche dagli studi DCCT nel diabete di tipo 1 e UKPDS nel diabete di tipo 2, è estremamente efficace nella prevenzione primaria e secondaria delle complicanze microangiopatiche (retiniche e renali) e neuropatiche (neuropatia periferica somato-sensoriale), specifiche della malattia; meno evidente, ma comunque presente, è l'azione preventiva del buon compenso metabolico nei confronti degli eventi cardiovascolari, laddove l'obiettivo principale è rappresentato però dalla correzione del rischio globale (1,2).

Il parametro fondamentale per la valutazione del compenso metabolico e per la conseguente gestione terapeutica del diabete mellito rimane sempre la glicemia, sia come tale che nella espressione che ne riporta l'andamento medio nell'arco di circa 3 mesi, cioè l'emoglobina glicata HbA1c. In realtà ancora oggi non è perfettamente chiaro quale sia l'obiettivo glicemico ottimale e in quale momento della giornata esso vada valutato. Se infatti non v'è dubbio che i valori cui tendere sono quelli della normalità, che per definizione corrisponde a glicemie a digiuno < 110 mg/dl e dopo i pasti < 140 mg/dl, è anche vero che questi obiettivi sono difficili da raggiungere e impongono un costo elevato in termini di rischio ipoglicemico. Non è neanche chiaro quale sia il ruolo della glicemia postprandiale che, oltre a costituire parte integrante della valutazione giornaliera del compenso glicemico, viene da alcuni considerata un fattore di rischio cardiovascolare indipendente, non solo nel paziente diabetico ma anche nella popolazione generale. In realtà quest'ultimo punto è stato documentato solo per quel che riguarda la glicemia dopo carico orale di glucosio (OGTT) (3); inoltre la glicemia postprandiale contribuisce in maniera minoritaria, rispetto alla glicemia a digiuno, a determinare i valori dell'HbA1c (4) e, sopratutto, a tutt'oggi mancano studi di intervento, che dimostrino cioè che il controllo della glicemia postprandiale riduce il rischio cardiovascolare (5). Nonostante ciò tutte le più recenti linee-guida indicano come obiettivi terapeutici della gestione del paziente diabetico, oltre alla glicemia a digiuno (90-120 mg/dl) e alla emoglobina glicosilata (<7%), anche la glicemia post-prandiale pur se con valori anche molto diversi tra una indicazione e l'altra (120-160 mg/dl secondo le linee-guida italiane, <180 secondo quelle americane) (5,6) .

Per quanto riguarda i soggetti diabetici anziani, l'American Diabetes Association opera una distinzione fondamentale e certamente condivisibile: coloro che, essendo in buone condizioni generali, hanno una aspettativa di vita tale da poter godere dei benefici di un trattamento intensivo (stimata in almeno 10 anni) e sono in grado di gestire la propria condizione clinica, dovrebbero essere trattati con gli stessi obiettivi suggeriti per la popolazione generale; viceversa gli anziani con complicanze della malattia in fase avanzata, con altre comorbidità o con alterazioni cognitive o funzionali importanti dovrebbero avere obbiettivi glicemici meno stringenti, soprattutto per le conseguenze particolarmente negative che in questi soggetti avrebbero gli eventi ipoglicemici (6) Se questi sono gli obiettivi, gli strumenti a nostra disposizione per raggiungerli sono oggi numerosi. In realtà sino a pochi anni orsono l'armamentario terapeutico per la gestione del diabete di tipo 2, da utilizzare quando i provvedimenti sullo stile di vita (alimentazione ed attività fisica) non sono sufficienti, era rappresentato solo da 2 famiglie di farmaci, le solfaniluree e le biguanidi, oltre all'insulina quando queste non erano più efficaci. Oggi invece abbiamo a disposizione sia nuove categorie farmaceutiche sia nuove molecole, nell'ambito delle solfaniluree; inoltre abbiamo anche nuove, importanti evidenze scientifiche che ampliano e chiariscono meglio il ruolo fondamentale di molecole non nuove, come la metformina. Questa ampia disponibilità, se da un lato aumenta le nostre possibilità di raggiungere l'obiettivo terapeutico, dall'altro potrebbe essere fonte di perplessità o incertezze. E' dunque opportuno esaminare non solo l'efficacia di questi farmaci in termini di controllo della glicemia ma anche la loro tollerabilità e gli effetti collaterali, in modo da disegnarne nelle linee generali indicazioni, controindicazioni e criteri di uso, con particolare riguardo alle problematiche del soggetto anziano

E' anche opportuno fare una distinzione, utile soprattutto ai fini pratici, tra farmaci prevalentemente efficaci sulla glicemia a digiuno o su quella postprandiale e tra monoterapia e terapia combinata

Farmaci che agiscono prevalentemente sulla glicemia a digiuno.

Le solfaniluree.
Le solfaniluree sono la più vecchia classe di farmaci utilizzati per la cura del diabete, dopo l'insulina. Esse riducono la glicemia stimolando la secrezione di insulina (azione secretagoga), mediante il legame con un recettore specifico posto sulla superficie delle betacellule pancreatiche.

La loro azione è mediamente prolungata (10-12 ore) e prescinde dai livelli glicemici. Ciò significa che i soggetti in trattamento con questi farmaci sono esposti al rischio di ipoglicemia, specie se l'alimentazione o l'attività fisica sono irregolari. Altro effetto collaterale importante è l'aumento di peso, anch'esso legato alla stimolazione cronica della secrezione insulinica. Inoltre i pazienti in trattamento con solfaniluree possono andare incontro a un fallimento secondario di questi farmaci, che consiste nella perdita della loro efficacia ipoglicemizzante dopo un uso più o meno prolungato. Infine v'è anche la preoccupazione di una loro possibile influenza negativa sul rischio cardiovascolare, sia per l'iperinsulinismo che essi potrebbero indurre a seguito della stimolazione pancreatica (esistono dati osservazionali di un rapporto tra elevati livelli di insulina e aterosclerosi) (8), sia soprattutto perchè alcune solfaniluree si legano a recettori extrapancreatici presenti a livello di vasi come le coronarie inducendo (in condizioni sperimentali) vasocostrizione. In realtà non vi sono evidenze cliniche di tali effetti negativi, anzi i dati dell'UKPDS dimostrano che nei soggetti trattati con solfaniluree non vi è un aumento degli eventi cardiovascolari.

Tra le solfaniluree l'unica nuova molecola è la glimepiride. Essa differisce dalle precedenti sostanze ancora oggi in uso (glibenclamide e gliclazide, soprattutto) per la durata maggiore, che ne consente la monosomministrazione giornaliera, per un legame con i recettori cardiovascolari pressoché assente e soprattutto, a parità di efficacia, per una minore stimolazione della secrezione insulinica, grazie alla presenza di meccanismi di azione anche extrapancreatici.

L'efficacia terapeutica delle diverse solfaniluree è quantizzabile in una riduzione dell'HbA1c compresa tra 1 e 2 punti percentuali (p.p.). In una ampia rassegna dei più importanti studi clinici controllati condotti con i farmaci ipoglicemizzanti orali, apparsa di recente su JAMA (9), viene riferito che la glimepiride in monoterapia, rispetto al placebo, riduce la HbA1c di 2,5 p.p. e la glipizide di 1,8 p.p. Negli studi di confronto l'efficacia delle diverse molecole è sostanzialmente simile, ma con la glimepiride si osserva una minore incidenza di ipoglicemie.

Sulla scorta di quanto detto le solfaniluree possono essere considerati farmaci di prima scelta in quella minoranza di soggetti diabetici di tipo 2 che non sono obesi e che hanno una iperglicemia a digiuno non eccessiva (è verosimile che per valori superiori a 250 - 300 mg esse da sole non siano efficaci); come farmaco d'associazione esse invece possono essere utilizzate praticamente in tutti i pazienti con diabete di tipo 2, combinate sia con i farmaci attivi sull'insulino-resistenza che con gli inibitori delle alfa-glicosidasi, oltre ovviamente all'insulina. Controindicazioni al loro impiego sono le forme gravi di insufficienza epatica, mentre nelle forme lievi-moderate di insufficienza renale è possibile utilizzare la glimepiride, che è eliminata anche per via biliare.
Nell'anziano, in considerazione del concreto rischio ipoglicemico e del possibile rischio cardiovascolare, le solfaniluree non costituiscono un farmaco di prima scelta e il loro uso dovrebbe essere limitato alla molecola che riduce (ma non elimina) tali rischi e cioè alla glimepiride

Le biguanidi
In questa categoria non vi sono novità terapeutiche ma la metformina (unico farmaco oggi utilizzabile), pur essendo da molti anni commercializzata in Europa e da alcuni anni anche negli USA, è stata di recente protagonista di alcuni trial clinici che ne hanno confermato le grandi potenzialità terapeutiche e ne hanno anche dimostrato le capacità preventive nei confronti del diabete di tipo 2. Per tale motivo appare corretto ricordare le caratteristiche principali di questo farmaco, attualmente leader mondiale nella categoria degli ipoglicemizzanti orali.

In realtà il termine "ipoglicemizzante" non si addice alla metformina, dal momento che essa non da sola non induce mai ipoglicemia. La metformina infatti agisce riducendo, con meccanismi ancora non del tutto chiari, l'eccessiva produzione di glucosio da parte del fegato che è caratteristica della malattia diabetica ed è responsabile dell'aumento dei livelli glicemici soprattutto a digiuno. Poiché questo fenomeno nel diabete di tipo 2 è dovuto principalmente alla presenza di uno stato di insulino-resistenza (caratteristico della malattia anche nella fase preclinica), è corretto definire la metformina un farmaco "insulino-sensibilizzante", come dimostrato anche dal fatto che il suo impiego consente spesso di ridurre la dose di insulina nei diabetici di tipo 2 insulino-trattati e può essere esteso a condizioni di insulino-resistenza non diabetiche (ad esempio, la sindrome dell'ovaio policistico)

L'attuale successo di un farmaco certamente non nuovo è legato soprattutto ai risultati del già citato UKPDS, in cui i pazienti trattati con metformina avevano una incidenza minore di episodi cardiovascolari, oltre ad un minor aumento di peso, rispetto a quelli trattati con solfaniluree o con insulina. Di recente poi è stato pubblicato un importante studio clinico controllato sulla prevenzione del diabete di tipo 2 in soggetti a rischio, nei quali l'intervento consisteva in modifiche dello stile di vita (dieta ed attività fisica) o nell'uso della metformina. Il primo tipo di intervento era estremamente efficace, riducendo l'incidenza del diabete di circa il 60% annuo, ma anche la metformina ha dato risultati positivi, con una riduzione del 30% (10)
In termini di diminuizione della HbA1c l'efficacia della metformina è simile a quella delle solfaniluree, cioè dell'ordine di 1-2 p.p (9). Il farmaco può comportare effetti collaterali fastidiosi, di ordine gastrointestinale, la cui incidenza può essere ridotta incrementandone la dose progressivamente e frazionandone la somministrazione in 2-3 assunzioni giornaliere. Anche se molto rara ben più temibile, perché assai spesso letale, è invece l'acidosi lattica, la cui incidenza peraltro è virtualmente assente se vengono rispettate le controindicazioni del farmaco e cioè insufficienza epatica, renale e cardiorespiratoria.
La metformina in monoterapia è il farmaco di prima scelta nei soggetti con diabete di tipo 2 in sovrappeso o obesi e in cui sia presente una iperglicemia a digiuno di entità non eccessiva, condizioni queste che in pratica rappresentano la grande maggioranza di tale popolazione all'esordio della malattia; essa può essere poi associata a tutte le altre categorie di farmaci ipoglicemizzanti.
Queste considerazioni valgono anche per il diabetico anziano che non presenti controindicazioni specifiche; può essere però opportuno in questi soggetti eseguire un monitoraggio periodico della lattacidemia

Farmaci che agiscono prevalentemente sulla glicemia post-prandiale
Gli inibitori delle alfa-glicosidasi

Questi farmaci agiscono deprimendo per inibizione competitiva l'attività di alcuni importanti enzimi digestivi, le alfa-glicosidasi, situati sull'orletto a spazzola delle cellule dell'intestino tenue e deputati alla scissione dei carboidrati complessi (disaccaridi e polisaccaridi) in carboidrati semplici (monosaccaridi), che poi vengono assorbiti. La riduzione di tale assorbimento comporta una riduzione della glicemia post-prandiale, che è proporzionale alla quota di carboidrati presenti nella dieta.

L'unico farmaco di questa categoria disponibile in Italia è l'acarbose che, oltre a ridurre la glicemia postprandiale, abbassa anche l'HbA1c di 0.5 - 1 p.p. (9). Peraltro il meccanismo d'azione e l'assenza di effetti sistemici consentono l'uso del farmaco anche nel diabete di tipo 1 e in combinazione con tutti gli altri ipoglicemizzanti orali nel diabete di tipo 2, quando è necessario correggere una persistente iperglicemia post-prandiale. Non vi sono controindicazioni importanti ma vanno tenuti presenti i fastidiosi effetti collaterali a livello gastrointestinale (meteorismo e flatulenza), legati alla fermentazione intestinale degli zuccheri e che possono essere minimizzati incrementando in maniera progressiva la posologia.
Non esistono controindicazioni specifiche all'uso dell'acarbose nell'anziano con diabete.

I secretagoghi non solfanilureici o glinidi
A differenza delle solfaniluree questi farmaci, che rappresentano una nuova categoria terapeutica, stimolano la secrezione insulinica in maniera rapida e di breve durata, il che li rende particolarmente indicati per il controllo della glicemia post-prandiale. Va ricordato che la secrezione insulinica fisiologica, dopo uno stimolo glucidico, consta di una fase rapida e intensa, della durata di pochi minuti e di una fase tardiva, meno intensa ma più prolungata. La perdita della fase precoce caratterizza il diabete di tipo 2 nei primi anni di malattia ed è considerata responsabile, assieme al già citato meccanismo dell'insulino-resistenza, dell'iperglicemia postprandiale di questi soggetti. Col tempo poi compare e si accentua anche il difetto della fase tardiva che conduce progressivamente, più o meno lentamente, all'insulino-dipendenza

Il primo di questi farmaci, l'unico attualmente in commercio in Italia, è la repaglinide, che agisce legandosi ad un recettore della membrana betacellulare che è diverso da quello delle solfaniluree, ma ha una attività simile e cioè stimola la secrezione di insulina. Il legame è rapido e di breve durata e questo spiega l'efficacia selettiva sulla glicemia post-prandiale .

Il farmaco è in grado di ridurre nettamente, di 1.7 - 1.9 p.p., i livelli di HbA1c; infatti negli studi di confronto la sua efficacia globale è sovrapponibile a quella delle solfaniluree tradizionali, pur con le prevedibili differenze in termini di effetti sulla glicemia a digiuno (migliori con le solfaniluree) e post-prandiali (migliori con la repaglinide) (9).

Un'altra molecola di questa categoria che dovrebbe essere presto disponibile anche in Italia è la nateglinide, un derivato della fenilalanina che ha dimostrato caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche parzialmente diverse dalla repaglinide (maggiore intensità e minore durata dell'azione secretagoga) e una efficacia ipoglicemizzante all'incirca pari a - 0.6 /1.0 p.p. di HbA1c, rispetto al placebo (8).

Gli effetti collaterali di questi farmaci, in considerazione del loro meccanismo di azione, sono simili a quelli delle solfaniluree (ipoglicemia ed aumento di peso), ma di minore entità; essi sono controindicati nella insufficienza epatica mentre nelle insufficienza renale lieve-moderata la repaglinide, escreta anche per via biliare, può essere utilizzata.

Le glinidi possono essere considerati farmaci di prima scelta, in monoterapia, nei diabetici di tipo 2 di nuova diagnosi, normopeso o lievemente in sovrappeso e in cui persiste un'iperglicemia post-prandiale, nonostante il trattamento non farmacologico. Esse si sono dimostrate anche molto efficaci (forse più che in monoterapia) in combinazione i farmaci attivi sulla insulino-resistenza, sia metformina e glitazoni.

Queste considerazioni (in particolare l'emivita breve e quindi il ridotto rischio di ipoglicemia e le escrezione alterantiva a quella renale) rendono poi la repaglinide particolarmente indicata come secretagogo di prima scelta nell'anziano diabetico

I tiazoledinedioni o glitazoni
I glitazoni sono farmaci di recente introduzione in commercio che, come le biguanidi, agiscono migliorando la resistenza periferica all'insulina, caratteristica fisiopatologica del diabete mellito di tipo 2 ma anche di altre condizioni cliniche (obesità, ipertrigliceridemia, ipertensione, ecc.). A differenza della metformina essi agiscono legandosi con recettori nucleari noti come PPAR (Peroxisome-Proliferator Activated Receptor gamma), la cui stimolazione comporta una differenziazione dei preadipociti in adipociti e una diminuizione della lipolisi, con riduzione dei livelli circolanti di acidi grassi liberi e del loro effetto negativo sulla sensibilità periferica all'insulina (lipotossicità). Inoltre questi farmaci migliorano il trasporto del glucosio a livello muscolare e queste azioni nell'insieme spiegano perché essi, rispetto alla metformina, siano più efficaci sulla utilizzazione post-prandiale del glucosio alimentare ad opera del tessuto muscolare (e in parte adiposo) e meno sulla produzione epatica, prevalentemente notturna, di glucosio.

I 2 farmaci di questa famiglia attualmente in commercio sono il pioglitazone e il rosiglitazone. L'efficacia terapeutica delle due molecole è sovrapponibile e pari a una riduzione di 1.5 - 1.6 p.p. dell'HbA1c (9). Vi sono anche effetti sul metabolismo lipidico, però meno univoci tra le 2 molecole, con una tendenza alla riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo totale, HDL e dei trigliceridi. Altre proprietà di questi farmaci, suggerite da studi preliminari e di tipo sperimentale, sono quelle anti-infiammatorie e anti-aterogene, che creano grande interesse in prospettiva ma che naturalmente necessitano della verifica clinica.

Vi sono peraltro effetti collaterali come un modesto aumento di peso (2-3 kg), probabilmente legato alla differenziazione adipocitaria e che però sembra coinvolgere solo il tessuto adiposo sottocutaneo, a minor rischio cardiovascolare, e talora edemi periferici. Non sono stati invece segnalati eventi epatici gravi come quelli verificatisi con il capostipite di questa famiglia, il troglitazone. E' opportuno comunque, per motivi precauzionali, valutare periodicamente in corso di terapia la funzionalità epatica; l'uso di queste sostanze inoltre è controindicato, per il problema della ritenzione idrica, nello scompenso cardiaco.

Va infine ricordato che, sebbene questi farmaci si siano dimostrati efficaci da soli, in monoterapia o, in combinazione, anche con l'insulina, la normativa europea ne consente l'uso solo in associazione con la metformina, quando questa da sola non è efficace o con le solfaniluree, se la metformina non è tollerata. Inoltre in Italia essi attualmente vengono dispensati solo dalle farmacie ospedaliere, su prescrizione dello specialista.
I glitazoni possono essere utilizzati anche nell'anziano; però va tenuto presente che a tale età è più facile che si verifichino le condizioni cliniche (soprattutto scompenso cardiaco anche in fase iniziale, per la ritenzione idroelettrolitica) che ne controindicano l'uso

Monoterapia o terapia combinata?
Come già accennato, il diabete mellito di tipo 2 è una condizione morbosa caratterizzata dalla presenza di un duplice difetto patogenetico, l'insulino-resistenza e la carente secrezione insulinica, tra di loro variamente combinati anche in funzione della durata della malattia. Se infatti negli stadi iniziali prevale l'insulino-resistenza e il difetto di secrezione è limitato alla perdita della prima fase, col tempo diventa prevalente il deficit secretorio e questo rende pressochè inevitabile il ricorso a più farmaci, per riportare alla norma i valori glicemici.

L'approccio terapeutico tradizionale prevede che, al farmaco utilizzato in prima istanza e fino alle dosi massime consentite, venga poi aggiunta una seconda e, se necessario, una terza molecola, secondo le indicazioni e i criteri precedentemente esposti. Questo approccio "a scalini", molto simile a quello in uso per l'ipertensione arteriosa, oggi però è messo in discussione da voci autorevoli e viene proposto anche in prima battuta l'uso di una terapia combinata con 2 farmaci, concettualmente un secretagogo e un insulino-sensibilizzante, che consentirebbe di raggiungere più facilmente l'obiettivo terapeutico, con dosaggi minori delle singole molecole e quindi con minori effetti collaterali (11). Questa possibilità, senz'altro interessante, necessita però del supporto di studi clinici controllati che ne dimostrino la superiorità nei confronto dell'approccio tradizionale.

Va comunque preso atto che la pratica di utilizzare da subito più farmaci ha da tempo un' ampia (e spesso criticata) diffusione nel nostro paese, grazie anche alla disponibilità di combinazioni precostituite di glibenclamide (2,5 o 5 mg) e metformina (400 o 500 mg) . Essa ha certamente il vantaggio di ridurre il numero di compresse giornaliere che il paziente deve assumere, ma ha il limite di obbligare alla scelta di 2 sole molecole e all'impiego di farmaci e di dosaggi non sempre ottimali, specialmente quando è necessario ricorrere a dosi piene (2000-2500 mg/die) di metformina. La personalizzazione della terapia, anche adottando una scelta combinata di farmaci, rappresenta molto spesso la chiave del successo, sia in termini di maggior efficacia che di minor prezzo pagato agli effetti collaterali e questo acquista un particolare valore nell'età senile.

Bibliografia

  1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977-986, 1993.
  2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet: 837-853, 1998.
  3. The DECODE Study Group: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 354: 617-621, 1999
  4. Bonora E, Calcaterra F, Lombardi S, Bonfante N, Formentini G, Bonadonna R, Muggeo M: Plasma glucose levels throughout the day and HbA1c l interrelationships in type 2 diabetes. Diabetes Care 24: 2023-2029, 2001
  5. Heine RJ, Dekker JM: Beyond postprandial hyperglycaemia: metabolic factors associated with cardiovascular disease. Diabetologia 45: 461-475, 2002
  6. American Diabetes Association: Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 27 (suppl.1): S15-S35, 2004
  7. AA.VV: Linee-guida per la prevenzione cardiovascolare nel paziente diabetico. Ital. Heart J 3 (6): 669-676, 2002.
  8. Pyorala M, Laakso M, Miettinen H, Piorala K: Plasma insulin and all-cause cardiovascular and non cardiovascular mortality: the 22-year follow-up of the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care 23:1097-1102, 2000
  9. Inzucchi S: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA 287:360-372, 2002.
  10. . Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346:393-403, 2002
  11. . Riddle M: Combining sulfonylureas and other oral agents. Am J Med 108: 15S-22S, 2000.
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