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L'intelligenza artificiale al servizio del geriatra nello studio della risposta alla terapia farmacologica nel paziente anziano Torna agli editoriali

di
E. Grossi

Direzione Medica Europa, Bracco Imaging SPA, Milano

Introduzione
Uno dei problemi più sentiti dal geriatra nel confronto quotidiano con il proprio paziente è quello di poter predire con un grado elevato di affidabilità la risposta del soggetto alla terapia farmacologica , specie maneggiando classi di farmaci per i quali notoriamente l'efficacia terapeutica è molto variabile da un individuo all'altro e per i quali non esistono apparentemente markers di risposta sufficientemente validi . Vi sono molte classi di farmaci per le quali non esistono criteri consolidati per prevedere fin dall'inizio la risposta nel singolo paziente: è il caso degli antiipertensivi, dei farmaci antiinfiammatori non steroidei, degli antidepressivi degli antiepilettici e degli inibitori dell'acetilcolinesterasi, solo per citarne alcuni.

La depressione dell'anziano rappresenta certamente un buon esempio. In questa patologia così diffusa la scelta dell'antidepressivo è basata quasi sempre più che su assunzioni di efficacia su criteri che tendono a limitare una potenziale tossicità sulla base di condizioni morbose concomitanti alla depressione . Se il clinico deve basare la propria scelta su criteri specifici di buona risposta terapeutica si trova spesso a ricorrere al proprio "fiuto " clinico basata sull'esperienza pregressa più che su criteri espliciti ed oggettivi.

Un esempio ancora più calzante è rappresentato dalla malattia di Alzheimer. Qui non si tratta come per la depressione di scegliere tra farmaci appartenenti a classi chimiche diverse o con meccanismo d'azione diverso in quanto le molecole oggi disponibili sono rappresentate unicamente dagli inibitori dell'acetilcolinesterasi (ChEI ), l'enzima che degrada l'acetilcolina a livello sinaptico, e che hanno mostrato mediamente una buona efficacia e tollerabilità negli studi internazionali di tipo registrativo (1). Si tratta invece di riuscire a prevedere se in quel particolare paziente è lecito aspettarsi una risposta favorevole o in caso contrario una apparente refrattarietà.
Infatti, nonostante il punteggio medio ottenuto con le scale psicometriche di riferimento( ADAS cog , CIBIC plus ) dai pazienti trattati sia significativamente più alto rispetto al gruppo placebo, molti soggetti in trattamento non hanno mostrano alcun miglioramento (cosi detti non-responders).

Molti studi sono stati condotti per definire le caratteristiche cliniche e biologiche che potrebbero essere di aiuto nel predire i benefici ottenibili dalla terapia farmacologica antidementigena ma, per il momento sono ancora scarsi e scadenti. Per esempio, il genotipo Apo-E è stato utilizzato come possibile marker di risposta al trattamento (2) ma altri studi non hanno supportato la presupposta relazione tra il genotipo dell'Apo-E e l'effetto degli anticolinesterasici(3-4-5) .

I limiti dei sistemi tradizionali
A tutt'oggi non siamo ancora in grado di stabilire in maniera precisa quali pazienti possano beneficiare del trattamento con ChEI ed il poterlo predire sulla base delle caratteristiche clinico-biologiche del paziente rappresenta un'importante passo in avanti per un più razionale approccio farmacologico. E' possibile trarre conclusioni e fare previsioni dai dati ottenuti dal mondo reale sulla base delle probabilità statistiche che un certo fenomeno avvenga ma poiché nei sistemi reali raramente le variabili agiscono in maniera lineare, i metodi statistici tradizionali, basati su modelli di analisi lineare, presentano notevoli difficoltà di applicazione nel predire un fenomeno biologico quale, nel nostro caso, la responsività ad un farmaco.

La scienza medica negli ultimi 50 anni si è avvalsa della statistica come strumento interpretativo che , attraverso meccanismi di riduzionismo e di inferenza basata sulla teoria delle probabilità e sul presupposto di linearità permette di descrivere, interpretare e giudicare i singoli fenomeni che si vogliono analizzare.
Il grave errore che si è perpetrato negli ultimi 50 anni è stato quello di assoggettare la scienza medica, che si occupa della persona integra a questo tipo di riduzionismo, rinunciando così a priori ad utilizzare al meglio l'informazione soft , derivabile da dati multidimensionali , spesso soggettivi e sfumati a vantaggio di dati hard, obiettivi, monodimensionali. La statistica per definizione è un attrezzo di sintesi e agglomerazione dei dati. Il singolo individuo viene così ad essere compresso , confuso e negletto in gruppi di studio o di analisi che tengono conto dell'età , del sesso , della diagnosi o del tipo di terapia. Per ogni gruppo i risultati di misurazioni monodimensionali come la pressione arteriosa o la presenza di una alterazione vengono riassunti come valori medi o come tassi percentuali rispettivamente. Il formare gruppi è una necessità convenzionale che risponde soprattutto ad esigenze di comunicazione dei dati in un mondo oppresso dalla necessità di sintesi.

E' così che la statistica è stata sviluppata più come strumento per l'epidemiologo, che ha necessità di descrivere , misurare e confrontare gruppi o popolazioni di individui , piuttosto che come ausilio per il clinico. E' chiaro che per il clinico che si trova a confrontarsi quotidianamente con casi individuali , la statistica dei gruppi non offre una particolare utilità.

I sistemi dinamici adattivi : il caso delle reti neurali
Un possibile approccio alternativo alla risoluzione del problema è l'uso delle reti neurali.
Le reti neurali artificiali sono riconducibili a sistemi di equazioni matematiche interconnesse secondo un principio inspirato ai processi altamente interattivi del cervello umano. Similmente al sistema nervoso centrale, le reti neurali sono in grado di riconoscere schemi, utilizzare dati e, soprattutto, apprenderne per esempi, così come fa il medico nella fase iniziale della propria attività . Le basi matematiche sottostanti e le leggi di apprendimento delle reti neurali poggiano su basi matematiche molto solide e su teorie relativamente recenti , sviluppate negli ultimi 20 anni . Verso la fine degli anni 80 si è avuta la dimostrazione inequivocabile della capacità delle reti neurali di approssimare qualsiasi problema di classificazione dato un numero sufficiente di "hidden nodes" in grado di integrare simultaneamente tutta l'informazione proveniente dal vettore di input costituito da ogni record in analisi .
Esistono sostanziali differenze tra reti neurali e sistemi esperti , che oggi rappresentano la modalità più popolare di computazione . La tabella 1 riassume l'essenza di queste differenze.
Il fattore più critico è rappresentato dalla non linearità di funzione . Quanto più le variabili cliniche sono spiegabili da equazioni non lineari , tanto più l'approccio con i cosiddetti "sistemi dinamici adattivi " di cui le reti neurali sono uno dei migliori rappresentanti, risulta vantaggioso rispetto ai sistemi tradizionali.
Vi sono diverse tipologie di reti neurali , ciascuna con finalità di impiego specifica.
La tipologia più conosciuta è quella delle reti " supervisionate" che consentono dato un insieme di variabili indipendenti e una variabile dipendente che rappresenta il vero e proprio "target" , nel nostro caso la risposta terapeutica , di costruire un modello che ispirandosi ai dati disponibili è in grado di classificare su base individuale nella classe appropriata di appartenenza un nuovo paziente per il quale non è disponibile l'informazione di interesse (6).

Uso delle reti neurali nella malattia di Alzheimer
Il nostro gruppo ha condotto esperimenti di analisi su campioni di pazienti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale o moderata di malattia per predire la responsività al trattamento farmacologico con un anticolinesterasico, il donepezil, confrontando i risultati con quelli ottenibili con altri metodi statistici evoluti ed in particolare con l'analisi discriminante lineare.
Una di queste analisi ha riguardato una casistica di pazienti osservati presso l'Istituto di Gerontologia e Geriatria dell'Università degli Studi di Perugia diretto dal prof. Senin .
Questa analisi ha dimostrato che partendo da 37 variabili , di cui 22 rispecchianti dati clinici descrittivi e anamnestici personali, 15 variabili riguardanti i principali esami biochimici e strumentali e 2 variabili esploranti il declino cognitivo (MMSE) ed il grado di gravità della demenza (GDS) è possibile raggiungere una capacità previsionale di risposta al donepezil compresa tra il 78% e il 92.59% di accuratezza globale.
I valori corrispettivi ottenuti con l'analisi discriminante sono risultati significativamente inferiori con un range di valori compreso tra il 55.56% e 81.48%( 7 ). La tabella 2 riassume i risultati statistici di questo confronto. La figura mostra la architettura della rete neurale che in questa esperienza ha dato i migliori risultati.

Prospettive di impiego delle reti neurali in campo medico
Come già accennato le analisi statistiche tradizionali incontrano numerosi problemi soprattutto quando i dati sono estremamente variabili e non è facile normalizzarli a causa della loro non linearità.
Le reti neurali rappresentano un modello particolarmente soddisfacente per la risoluzione di problematiche non lineari frequentemente associate ai sistemi biologici complessi soprattutto quando non si abbia una buona conoscenza dell'interazione tra fattori biologici, genetici e farmacologici.
Le reti neurali rappresentano dunque un sistema adatto a selezionare situazioni borderline e poco definibili nonché a rispondere alle domande più importanti riguardo a ciò che ancora non conosciamo perfettamente(8).
L'uso del sistema delle reti neurali è stato ad esempio proposto per studiare la sequenza nucleotidica del genoma umano(9) o per quella amminoacidica delle proteine(10).
Le reti neurali sono state anche utilizzate in differenti settori clinici ed in particolare per valutare l'utilità di alcuni strumenti diagnostici (ecocardiografia, SPECT cerebrale, scintigrafia polmonare, biopsia prostatica) in termini di specificità e sensibilità diagnostica(11-12-13-14) o la possibilità di utilizzare al meglio una specifica terapia farmacologica(15-16).

Conclusioni
Come sottolineato in precedenza sono ora già disponibili dati sulla predizione della risposta alla malattia di Alzheimer in pazienti trattati con donepezil .
Tale approccio rappresenta un importante strumento per la pratica clinica e può avere anche implicazioni importanti per la costruzione e l'interpretazione di trials in pazienti AD. Se i risultati ottenuti con tali modelli matematici saranno confermati più ampiamente, potranno rappresentare il primo passo concreto per la costruzione di uno strumento prognostico per la malattia di Alzheimer e che potrà essere utilizzato da qualsiasi medico nella propria pratica quotidiana. E' tuttora in corso un progetto multicentrico i cui obiettivi sono proprio quelli di circostanziare in una casistica più estesa e su un numero più alto di variabili i risultati sin qui ottenuti.

Tabella1 Confronto tra sistemi esperti e sistemi adattivi

Figura 1 . Un esempio di architettura di rete neurale supervisionata


TABELLA 2 : Confronto tra reti neurali ed analisi discriminante nella predizione della risposta al donepezil

BIBLIOGRAFIA
1. Mayeux R, Sano M. Treatment of Alzheimer's disease. New Eng J Med 1999; 341: 1670-9.
2. Poirier J, Delisle MC, Quirion R, Aubert I, Farlow M, Lahiri D, Hui S, Bertrand P, Nalbantoglu J, Gilfix BM, Gauthier S. Apolipoprotein E4 allele as a predictor of cholinergic deficits and treatment outcome in Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci 1995; 92: 12260-4.
3. Farlow MR, Cyrus PA, Nadel A, Lahiri DK, Brashear A, Gulanski B. Metrifonate treatment of AD: influence of APOE genotype. Neurology 1999; 53: 2010-16.
4. Rigaud AS, Traykov L, Caputo L, Guelfi MC, Latour F, Couderc R, Moulin F, de Rotrou J, Forette F, Boller F. The apolipoprotein E epsilon4 allele and the response to tacrine therapy in Alzheimer's disease. Eur J Neurol 2000; 7: 255-8.
5. Raskind MA, Peskind ER, Wessel T, Yuan W. Galantamine in AD. A 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. The Galantamine USA-1 Study Group. Neurology 2000; 54:2261-8.
6. Buscema M. SuperVised: Feed Forward and Recurrent ANNs, Research Software package for SuperVised ANNs, Semeion Software 10, ver 3.0, Rome, 2000.
7. Mecocci P, Grossi E, Buscema M, Intraligi V, Seafini R, Savarè R, Rinaldi A, Cherubini A, Senin U, Utilizzo delle reti neurali artificiali nei trials clinici: studio pilota per valutare la responsività al donepezil in pazienti con malattia di Alzheimer utilizzando un sistema di reti neurali. Neurol Sci 2001;22: S49-S53
8. Cross SS, Harrison RF, Kennedy RL. Introduction to neural networks. Lancet 1995; 346: 1075-79.
9. Parbhane RV, Tambe SS, Kulkarni BD. ANN modelling of DNA sequences: new strategies using DNA shape code. Comput Chem 2000; 24: 699-711.
10. Jagla B, Schuchhardt J. Adaptive encoding neural networks for the recognition of human signal peptide cleavage site. Bioinformatics 2000; 16: 245-50.
11. Hopkins CB, Suleman J, Cook C. An artificial neural network for the electrocardiographic diagnosis of left ventricular hypertrophy. Crit Rev Biomed Eng 2000; 28: 435-8.
12. Page MP, Howard RJ, O'Brien JT, Buxton-Thomas MS, Pickering AD. Use of neural networks in brain SPECT to diagnose Alzheimer's disease. J Nucl Med 1996; 37: 195-200.
13. Scott JA, Palmer EL, Fishman AJ. How well can radiologist using neural network software diagnose pulmonary embolism? Am J Roentgenol 2000; 175: 399-405.
14. Finne P, Finne R, Auvinen A, Juusela H, Maattanen L, Hakama M, Rannikko S, Tammela TL, Stenman U. Predicting the outcome of prostate biopsy in screen-positive men by a multiplayer perception network. Urology 2000; 56: 418-22.
15. Politi E, Balduzzi C, Bussi R, Bellodi L. Artificial neural network: a study in clinical psychopharmacology. Psychiatry Res 1999; 87: 203-15.
16. Massini G, Shabtay L. Use of a constraint satisfaction network model for the evaluation of the methadone treatments of drug addicts. Subst Use Misuse 1998; 33: 625-56.

Corrispondenza:
Enzo Grossi . MD
Medical Affairs Europe
Bracco Imaging Spa
Via Folli 50 20134 MILANO
Email: egrossi @ bracco.it

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