di
E. Grossi
Direzione Medica Europa, Bracco Imaging
SPA, Milano
Introduzione
Uno dei problemi più sentiti dal geriatra nel confronto
quotidiano con il proprio paziente è quello di poter
predire con un grado elevato di affidabilità la risposta
del soggetto alla terapia farmacologica , specie maneggiando
classi di farmaci per i quali notoriamente l'efficacia terapeutica
è molto variabile da un individuo all'altro e per i
quali non esistono apparentemente markers di risposta sufficientemente
validi . Vi sono molte classi di farmaci per le quali non
esistono criteri consolidati per prevedere fin dall'inizio
la risposta nel singolo paziente: è il caso degli antiipertensivi,
dei farmaci antiinfiammatori non steroidei, degli antidepressivi
degli antiepilettici e degli inibitori dell'acetilcolinesterasi,
solo per citarne alcuni.
La depressione dell'anziano rappresenta certamente un buon
esempio. In questa patologia così diffusa la scelta
dell'antidepressivo è basata quasi sempre più
che su assunzioni di efficacia su criteri che tendono a limitare
una potenziale tossicità sulla base di condizioni morbose
concomitanti alla depressione . Se il clinico deve basare
la propria scelta su criteri specifici di buona risposta terapeutica
si trova spesso a ricorrere al proprio "fiuto "
clinico basata sull'esperienza pregressa più che su
criteri espliciti ed oggettivi.
Un esempio ancora più calzante è rappresentato
dalla malattia di Alzheimer. Qui non si tratta come per la
depressione di scegliere tra farmaci appartenenti a classi
chimiche diverse o con meccanismo d'azione diverso in quanto
le molecole oggi disponibili sono rappresentate unicamente
dagli inibitori dell'acetilcolinesterasi (ChEI ), l'enzima
che degrada l'acetilcolina a livello sinaptico, e che hanno
mostrato mediamente una buona efficacia e tollerabilità
negli studi internazionali di tipo registrativo (1). Si tratta
invece di riuscire a prevedere se in quel particolare paziente
è lecito aspettarsi una risposta favorevole o in caso
contrario una apparente refrattarietà.
Infatti, nonostante il punteggio medio ottenuto con le scale
psicometriche di riferimento( ADAS cog , CIBIC plus ) dai
pazienti trattati sia significativamente più alto rispetto
al gruppo placebo, molti soggetti in trattamento non hanno
mostrano alcun miglioramento (cosi detti non-responders).
Molti studi sono stati condotti per definire le caratteristiche
cliniche e biologiche che potrebbero essere di aiuto nel predire
i benefici ottenibili dalla terapia farmacologica antidementigena
ma, per il momento sono ancora scarsi e scadenti. Per esempio,
il genotipo Apo-E è stato utilizzato come possibile
marker di risposta al trattamento (2) ma altri studi non hanno
supportato la presupposta relazione tra il genotipo dell'Apo-E
e l'effetto degli anticolinesterasici(3-4-5) .
I limiti dei sistemi tradizionali
A tutt'oggi non siamo ancora in grado di stabilire in maniera
precisa quali pazienti possano beneficiare del trattamento
con ChEI ed il poterlo predire sulla base delle caratteristiche
clinico-biologiche del paziente rappresenta un'importante
passo in avanti per un più razionale approccio farmacologico.
E' possibile trarre conclusioni e fare previsioni dai dati
ottenuti dal mondo reale sulla base delle probabilità
statistiche che un certo fenomeno avvenga ma poiché
nei sistemi reali raramente le variabili agiscono in maniera
lineare, i metodi statistici tradizionali, basati su modelli
di analisi lineare, presentano notevoli difficoltà
di applicazione nel predire un fenomeno biologico quale, nel
nostro caso, la responsività ad un farmaco.
La scienza medica negli ultimi 50 anni si è avvalsa
della statistica come strumento interpretativo che , attraverso
meccanismi di riduzionismo e di inferenza basata sulla teoria
delle probabilità e sul presupposto di linearità
permette di descrivere, interpretare e giudicare i singoli
fenomeni che si vogliono analizzare.
Il grave errore che si è perpetrato negli ultimi 50
anni è stato quello di assoggettare la scienza medica,
che si occupa della persona integra a questo tipo di riduzionismo,
rinunciando così a priori ad utilizzare al meglio l'informazione
soft , derivabile da dati multidimensionali , spesso soggettivi
e sfumati a vantaggio di dati hard, obiettivi, monodimensionali.
La statistica per definizione è un attrezzo di sintesi
e agglomerazione dei dati. Il singolo individuo viene così
ad essere compresso , confuso e negletto in gruppi di studio
o di analisi che tengono conto dell'età , del sesso
, della diagnosi o del tipo di terapia. Per ogni gruppo i
risultati di misurazioni monodimensionali come la pressione
arteriosa o la presenza di una alterazione vengono riassunti
come valori medi o come tassi percentuali rispettivamente.
Il formare gruppi è una necessità convenzionale
che risponde soprattutto ad esigenze di comunicazione dei
dati in un mondo oppresso dalla necessità di sintesi.
E' così che la statistica è stata sviluppata
più come strumento per l'epidemiologo, che ha necessità
di descrivere , misurare e confrontare gruppi o popolazioni
di individui , piuttosto che come ausilio per il clinico.
E' chiaro che per il clinico che si trova a confrontarsi quotidianamente
con casi individuali , la statistica dei gruppi non offre
una particolare utilità.
I sistemi dinamici adattivi : il caso delle reti neurali
Un possibile approccio alternativo alla risoluzione del problema
è l'uso delle reti neurali.
Le reti neurali artificiali sono riconducibili a sistemi di
equazioni matematiche interconnesse secondo un principio inspirato
ai processi altamente interattivi del cervello umano. Similmente
al sistema nervoso centrale, le reti neurali sono in grado
di riconoscere schemi, utilizzare dati e, soprattutto, apprenderne
per esempi, così come fa il medico nella fase iniziale
della propria attività . Le basi matematiche sottostanti
e le leggi di apprendimento delle reti neurali poggiano su
basi matematiche molto solide e su teorie relativamente recenti
, sviluppate negli ultimi 20 anni . Verso la fine degli anni
80 si è avuta la dimostrazione inequivocabile della
capacità delle reti neurali di approssimare qualsiasi
problema di classificazione dato un numero sufficiente di
"hidden nodes" in grado di integrare simultaneamente
tutta l'informazione proveniente dal vettore di input costituito
da ogni record in analisi .
Esistono sostanziali differenze tra reti neurali e sistemi
esperti , che oggi rappresentano la modalità più
popolare di computazione . La tabella 1 riassume l'essenza
di queste differenze.
Il fattore più critico è rappresentato dalla
non linearità di funzione . Quanto più le variabili
cliniche sono spiegabili da equazioni non lineari , tanto
più l'approccio con i cosiddetti "sistemi dinamici
adattivi " di cui le reti neurali sono uno dei migliori
rappresentanti, risulta vantaggioso rispetto ai sistemi tradizionali.
Vi sono diverse tipologie di reti neurali , ciascuna con finalità
di impiego specifica.
La tipologia più conosciuta è quella delle reti
" supervisionate" che consentono dato un insieme
di variabili indipendenti e una variabile dipendente che rappresenta
il vero e proprio "target" , nel nostro caso la
risposta terapeutica , di costruire un modello che ispirandosi
ai dati disponibili è in grado di classificare su base
individuale nella classe appropriata di appartenenza un nuovo
paziente per il quale non è disponibile l'informazione
di interesse (6).
Uso delle reti neurali nella malattia di Alzheimer
Il nostro gruppo ha condotto esperimenti di analisi su campioni
di pazienti affetti da malattia di Alzheimer in fase iniziale
o moderata di malattia per predire la responsività
al trattamento farmacologico con un anticolinesterasico, il
donepezil, confrontando i risultati con quelli ottenibili
con altri metodi statistici evoluti ed in particolare con
l'analisi discriminante lineare.
Una di queste analisi ha riguardato una casistica di pazienti
osservati presso l'Istituto di Gerontologia e Geriatria dell'Università
degli Studi di Perugia diretto dal prof. Senin .
Questa analisi ha dimostrato che partendo da 37 variabili
, di cui 22 rispecchianti dati clinici descrittivi e anamnestici
personali, 15 variabili riguardanti i principali esami biochimici
e strumentali e 2 variabili esploranti il declino cognitivo
(MMSE) ed il grado di gravità della demenza (GDS) è
possibile raggiungere una capacità previsionale di
risposta al donepezil compresa tra il 78% e il 92.59% di accuratezza
globale.
I valori corrispettivi ottenuti con l'analisi discriminante
sono risultati significativamente inferiori con un range di
valori compreso tra il 55.56% e 81.48%( 7 ). La tabella 2
riassume i risultati statistici di questo confronto. La figura
mostra la architettura della rete neurale che in questa esperienza
ha dato i migliori risultati.
Prospettive di impiego delle reti neurali in campo medico
Come già accennato le analisi statistiche tradizionali
incontrano numerosi problemi soprattutto quando i dati sono
estremamente variabili e non è facile normalizzarli
a causa della loro non linearità.
Le reti neurali rappresentano un modello particolarmente soddisfacente
per la risoluzione di problematiche non lineari frequentemente
associate ai sistemi biologici complessi soprattutto quando
non si abbia una buona conoscenza dell'interazione tra fattori
biologici, genetici e farmacologici.
Le reti neurali rappresentano dunque un sistema adatto a selezionare
situazioni borderline e poco definibili nonché a rispondere
alle domande più importanti riguardo a ciò che
ancora non conosciamo perfettamente(8).
L'uso del sistema delle reti neurali è stato ad esempio
proposto per studiare la sequenza nucleotidica del genoma
umano(9) o per quella amminoacidica delle proteine(10).
Le reti neurali sono state anche utilizzate in differenti
settori clinici ed in particolare per valutare l'utilità
di alcuni strumenti diagnostici (ecocardiografia, SPECT cerebrale,
scintigrafia polmonare, biopsia prostatica) in termini di
specificità e sensibilità diagnostica(11-12-13-14)
o la possibilità di utilizzare al meglio una specifica
terapia farmacologica(15-16).
Conclusioni
Come sottolineato in precedenza sono ora già disponibili
dati sulla predizione della risposta alla malattia di Alzheimer
in pazienti trattati con donepezil .
Tale approccio rappresenta un importante strumento per la
pratica clinica e può avere anche implicazioni importanti
per la costruzione e l'interpretazione di trials in pazienti
AD. Se i risultati ottenuti con tali modelli matematici saranno
confermati più ampiamente, potranno rappresentare il
primo passo concreto per la costruzione di uno strumento prognostico
per la malattia di Alzheimer e che potrà essere utilizzato
da qualsiasi medico nella propria pratica quotidiana. E' tuttora
in corso un progetto multicentrico i cui obiettivi sono proprio
quelli di circostanziare in una casistica più estesa
e su un numero più alto di variabili i risultati sin
qui ottenuti.
Tabella1 Confronto tra sistemi esperti e sistemi
adattivi
Figura 1 . Un esempio di architettura di rete neurale
supervisionata
TABELLA 2 : Confronto tra reti neurali ed analisi
discriminante nella predizione della risposta al donepezil
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Corrispondenza:
Enzo Grossi . MD
Medical Affairs Europe
Bracco Imaging Spa
Via Folli 50 20134 MILANO
Email: egrossi @ bracco.it
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